胆道恶性肿瘤精准靶向、免疫治疗的应用与展望

近些年来 BTC 逐步成为医生和患者关注的焦点。虽然 BTC 全球发病率并不高，但我国是 BTC 的高发国家，流行病学研究发现，临床上 BTC 患者在确诊时大部分已处于中晚期，失去了手术根治的机会，因而药物治疗是大部分 BTC 患者的主要治疗方式 ^[1] 。

近年来 BTC 领域新型抗肿瘤药物发展迅速。免疫治疗方面，已有研究证实在晚期 BTC 一线治疗中，免疫联合化疗可有效改善患者的生存获益，现已经成为标准治疗方案之一 ^[1] 。例如在全球 Ⅲ 期 TOPAZ-1 研究中，初治晚期 BTC 患者随机接受度伐利尤单抗 + GC 或安慰剂 + GC 方案治疗，在中位随访时间为 41.3 个月时，两组中位总生存（OS）分别为 12.9 个月和 11.3 个月（HR 0.76，95% CI 0.64～0.91），3 年 OS 率分别为 14.6% 和 6.9%，度伐利尤单抗的加入为晚期 BTC 患者带来显著的生存获益且安全性数据良好 ^[2] 。KEYNOTE-966 研究对比了帕博利珠单抗 + GC 和安慰剂 + GC 在晚期 BTC 患者中的疗效及安全性，结果显示两组中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月（HR 0.86），2 年 OS 率分别为 24.6% 和 19.2% ^[3] 。KEYNOTE-966 研究结果再次证实免疫联合化疗一线治疗晚期 BTC 具有临床意义。

此外，对于高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）BTC，尽管尚无一线免疫治疗相关数据，但考虑到免疫治疗对 MSI-H/dMMR 实体瘤显示出的良好疗效 ^[4] ，中国临床肿瘤学会（CSCO）《胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024》推荐此类患者可选择免疫治疗 ^[1] 。

靶向治疗方面，在晚期 BTC 二线治疗中，多种靶向药物临床研究也取得了较大突破。目前，针对 FGFR2 融合、IDH1 突变、BRAF V600E 突变、HER2 阳性、RET 融合等靶点都有相应的靶向药物推荐 ^[1] 。在晚期 BTC 的二线治疗中，单纯化疗的有效率不超过 10% ^[5] ，而使用靶向药物治疗后，患者治疗有效率得到了大幅的提升，因而在临床治疗过程中对于这些靶点的检测和筛选十分重要。

目前，免疫治疗在 BTC 患者中的不良事件（AE）与其他瘤种临床研究中的报道结果类似。TOPAZ-1 研究中，度伐利尤单抗 + GC 或安慰剂 + GC 治疗的 3～4 级 AE 发生率相同；经过长期随访后，度伐利尤单抗 + GC 治疗导致停药的治疗相关 AE（TRAE）发生率较低，两组发生率分别为 6% 和 18%；此外，两组 3 级以上免疫介导 AE（imAE）发生率也类似 ^[2] 。尽管免疫联合化疗治疗晚期 BTC 具有良好的耐受性，但在临床应用免疫治疗的过程中，应注意患者基线合并症情况，做好患者教育和 imAE 监测。

不同靶向药物治疗的不良反应特征差异较大，因而建议对各个靶向药物的特殊 AE 进行针对性管理。例如，高磷血症是 FGFR2 抑制剂的特征性不良反应 ^[6] 。因此，临床医生需警惕并对此进行针对性的监测及管理，对于靶向药物的不良反应管理应具体药物具体分析。

BTC 是异质性非常大的一类恶性肿瘤，BTC 可分为胆囊恶性肿瘤和胆管恶性肿瘤两大类，而胆管恶性肿瘤又分为肝内胆管恶性肿瘤和肝外胆管恶性肿瘤。近几年研究发现，不同部位的胆道恶性肿瘤在病因、发病率、分子特征和治疗管理等各个方面都有明显差异，例如，肝内胆管癌 IDH1 突变、FGFR 异常发生率比较高，而胆囊癌中 HER2 阳性发生率比较高 ^[7] 。因而，未来 BTC 靶向治疗应根据不同部位肿瘤所具有的不同分子特征进行精准药物研发和方案制定。此外，目前尚未发现确切的 BTC 免疫治疗疗效预测标志物。总体而言，还需要更加精准的靶点分子检测，探索免疫治疗疗效相关生物标志物，不断提高靶向免疫治疗的精准性。