抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂研究进展

人呼吸道合胞病毒（ human respiratory syncytial virus ， hRSV ）是一种引发婴幼儿、儿童、老年人等免疫力低下者各种呼吸道疾病的常见 RNA 病毒 ^[1] 。全球每年约有 16 万例婴幼儿死于 hRSV 引发的下呼吸道感染，严重危害婴幼儿的健康 ^[2] 。

目前，对持续 hRSV 感染尚无稳定可靠的治疗方法 ^[3] 。最常用的方法是在 hRSV 易感季节，通过每月注射 hRSV 的 F 蛋白特异性人源化单克隆抗体进行预防。与传统治疗方法相比，现代医疗技术大大降低 了传染病带来的巨大经济损失和严重的社会问题 ^[4-5] 。 但是，这种人源化单抗只能预防 hRSV 感染引起的严重下呼吸道感染性疾病，而不能防止上呼吸道系统感染，也不推荐对健康婴儿使用，而且单抗相对高昂的医疗费用和保护的短暂性阻碍了其广泛使用。因此， hRSV 感染性呼吸道疾病仍然以药物治疗为主 ^[6] 。中药治疗传染性疾病已有 2 000 年之久，在古代文献中记载了超过 1 万种草药和 10 万份食谱，为筛选有效的药物提供了丰富的资源。根据中医药理论，采用中药组方配伍，为预防和治疗呼吸道感染提供了一种协同效益。与其他抗感染药物相比，中药治疗 hRSV 病毒引起的呼吸道感染副作用较轻且治愈温和 ^[7] 。本文从中药有效成分、单味中药、中药复方抑制剂研发 3 个方面，综述了抗 hRSV 感染药物的最新研究进展，为抗 hRSV 新药研发与探索新的抗 hRSV 感染的治疗策略奠定理论基础。

1 中药中的有效成分抗 hRSV 作用

一些中药中提取的有效成分能够防止病毒侵入 宿主细胞，影响病毒的附着，类似附着抑制剂。这 些成分在体外的组织培养实验中显示出抗 hRSV 活性，但没有进行体内抗 hRSV 活性测试，也没有报道相关的作用机制。 Liu 等 ^[8] 从大黄 Rheum palmatum L. 叶中提取分离大黄素，结果表明大黄素可以有效抑制 hRSV 活性，半数有效浓度（ EC ₅₀ ）为 13.06 ～ 14.27 μmol/L ，选择性指数（ SI ）为 5.38 ～ 6.41 。从苦参根中分离到的臭豆碱对 hRSV 的半数抑制浓度（ IC ₅₀ ）为 10.4 mg/mL ，半数细胞毒性浓度（ CC ₅₀ ）为 250.0 mg/mL ， SI 为 24.0 ；异苦参碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 20.8 mg/mL ， CC ₅₀ 为 166.7 mg/mL ， SI 为 8.0 ；苦参碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 41.7 mg/mL ， CC ₅₀ 为 166.7 mg/mL ， SI 为 4.0 ； N - 甲基金雀花碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 31.3 mg/mL ， CC ₅₀ 为 166.7 mg/mL ， SI 为 5.3 ；氧化苦参碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 10.4 mg/mL ， CC ₅₀ 为 125.0 mg/mL ， SI 为 12.0 ；氧化槐果碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 15.6 mg/mL ， CC ₅₀ 为 125.0 mg/mL ， SI 为 8.0 ；槐果碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 31.3 mg/mL ， CC ₅₀ 为 166.7 mg/mL ， SI 为 5.3 ；槐醇对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 10.4 mg/mL ， CC ₅₀ 为 250.0 mg/mL ， SI 为 24.0 ；槐定碱对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 41.7 mg/mL ， CC ₅₀ 为 250.0 mg/mL ， SI 为 6.0 ^[9] 。从升麻根 茎中分离到的阿魏酸对 hRSV 的 IC ₅₀ ＜ 500 μmol/L ，异阿魏酸对 hRSV 的 IC ₅₀ 为 5 ～ 20 μmol/L ^[10] 。

2 单味中药抗 hRSV 作用

中药作为传统药物已被广泛应用于疾病的治疗，并在实践中被证明是有效的。许多中药都有显著的抗病毒作用，一些已成功地应用于临床预防和治疗呼吸道病毒感染。大量研究结果表明中医药在防治 hRSV 感染上具有明显的优势 ^[7] 。穿心莲 Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees 、柴胡 Bupleurum chinense D C. 、败酱草 Patrinia villosa Juss. 具有抑制 hRSV 的作用。甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch. 不仅具有直接灭活 RSV 的作用，而且还具有间接抑制病毒增殖的作用。鱼腥草 Houttuynia cordata Thunb. 和莪术 Curcuma phaeocaulis Val. 体外对 hRSV 病毒有抑制作用。天竺葵 Pelargonium hortorum Bailey 亦有抗 hRSV 的作用。

败酱草的乙醇提取物是一种多糖混合物，对 hRSV 有明显的抑制作用， EC ₅₀ 为 0.0986 mg/mL ，治疗指数（ TI ）为 116.12 ^[11] 。黄芩 Scutellaria baicalensis Georgi 水提物对 hRSV 作用明显， TI 平均值为 20.287 5 ^[12] 。 李美玉 ^[13] 采用水提醇沉法提取金银花 Lonicera japonica Thunb. ，提取物对 hRSV 有直接灭活作用， IC ₅₀ 为 0.16 mg/mL ， TI 为 31.2 。金银花醇提取物亦可抑制 hRSV 生物合成， IC ₅₀ 为 0.48mg/mL ， TI 为 10.5 。 Ma 等 ^[9] 选取了穿心莲、牛蒡 Arctium lappa L. 、虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc. 、金果榄 Tinospora capillipes Gagnep. 、茵陈 Artemisia capillaris Thunb. 、夏枯草 Prunella vulgaris L. 、栀子 Gardenia jasminoides Ellis 、柴胡 Bupleurum chinense DC. 、菊花 Chrysanthemum morifolium Ramat. 和草珊瑚 Sarcandra glabra (Thunb.) Nakai 10 味中药，采用回流提取得到水提物，分别测得穿心莲水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 27.6 mg/mL ， CC ₅₀ 为 295 mg/mL ， SI 为 10.7 ；牛蒡水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 6.3 mg/mL ， CC ₅₀ 为 12.5 mg/mL ， SI 为 2.0 ；虎杖水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 小于 13 mg/mL ， CC ₅₀ 为 200 mg/mL ， SI 为 15.4 ；金果榄水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 17.2 mg/mL ， CC ₅₀ 为 275.8 mg/mL ， SI 为 16 ；茵陈水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 13 mg/mL ， CC ₅₀ 为 208.3 mg/mL ， SI 为 16.0 ；夏枯草水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 10.4 mg/mL ， CC ₅₀ 为 62.5 mg/mL ， SI 为 6.0 ；栀子水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 21 mg/mL ， CC ₅₀ 为 112.1 mg/mL ， SI 为 5.3 ；柴胡水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 36.8 mg/mL ， CC ₅₀ 为 441.3 mg/mL ， SI 为 12.0 ；菊花水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 72.1 mg/mL ， CC ₅₀ 为 288.3 mg/mL ， SI 为 4.0 ；草珊瑚水提物抗 hRSV 的 IC ₅₀ 为 50 mg/mL ， CC ₅₀ 为 1 000 mg/mL ， SI 为 20.0 。

3 中药复方抗 hRSV 作用

3.1 中药汤剂

临床实践表明，一些传统汤剂通过组方配伍表现出明显的抗 hRSV 作用。清肺饮由麻黄、杏仁、甘草、生石膏、僵蚕、知母、葛根组成，可以显著降低 hRSV 感染大鼠血清白三烯 C4 和肿瘤坏死因子 -α （ TNF-α ）水平，同时能够显著降低哮喘发病率 ^[14] 。麻杏石甘汤组方包括麻黄、杏仁和甘草提取物，可增加白细胞介素 -2 （ IL-2 ）和 IL-4 的表达，诱导 γ 干扰素（ IFN-γ ）的分泌从而改善 hRSV 引起 的下呼吸道炎症，减轻患者呼吸道症状和体征 ^[15-16] 。 中医益气清温解毒合剂组方含黄芪、麻黄、紫苏和黄芩提取物，能够降低 TNF-α 、 IL-6 和 IFN-γ 水平，并能增加 IL-10 的表达，从而减轻 hRSV 引起的下呼吸道炎症 ^[17] 。玉屏风散由黄芪、防风和苍术