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近日，Alnylam Pharmaceuticals公布了其HELIOS-B临床3期研究的积极成果。分析结果显示，与安慰剂相比， 皮下注射的siRNA疗法Amvuttra（vutrisiran）显著降低了伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）患者因任何原因死亡或复发性心血管事件的风险，同时维持了患者的身体功能和生活质量。 这些数据在2024年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。基于这一积极结果， Alnylam计划在今年晚些时候使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种进展迅速的致命性疾病，会导致患者衰弱。该病由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）引起，这些错误折叠的蛋白质以淀粉样沉积物的形式在身体的多个部位堆积，包括神经、心脏和胃肠道等组织。患者可能会表现出多发性神经病、心肌病或兼具这两种疾病的症状。ATTR主要有两种形式：遗传性ATTR（hATTR），由 TTR 基因变异引起，影响全球约5万人；以及野生型ATTR（wtATTR），不伴有 TTR 基因变异，影响全球约20至30万人。

HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性（主要终点）。研究共招募了655例包含遗传性或野生型的成人ATTR-CM患者，按照1：1的比例随机接受每三个月一次25 mg的vutrisiran或安慰剂皮下注射，双盲治疗期最长达36个月。双盲期结束后，所有符合条件的患者可在开放标签扩展期接受vutrisiran治疗。受试者主要为纽约心脏病协会（NYHA）评分为I或II级的野生型疾病患者。大多数患者接受了当前标准治疗，如tafamidis和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，这反映了目前ATTR-CM患者的治疗现状。

此前公布的结果显示， HELIOS-B试验在总体患者和单药治疗 患者 中达到了所有10项的主要和次要终点。 在研究中，vutrisiran相较于安慰剂显著降低了全因死亡率和复发心血管事件的风险。 在总体患者中，vutrisiran将全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%（HR=0.72，95% CI： 0.56-0.93，P=0.01） ，并且在死亡率和心血管事件这两个组成部分中，患者均表现出类似的下降趋势。 在双盲期内，总体 患者 的死亡率降低了31%，而在长达42个月的随访中，死亡率降低了36%。

▲V utrisiran显著降低总体患者（左）与单药治疗患者（右）的全因死亡率和复发心血管事件的风险 （图片来源：参考资料[2]）

在接受vutrisiran单药治疗的患者中，vutrisiran将全因死亡率和复发心血管事件的风险显著降低了33%（HR=0.67，95% CI：0.49-0.93，P=0.02） ，并将死亡率显著降低了35%（HR=0.65，95% CI：0.46-0.90，P=0.01）。

▲ HELIOS-B试验主要与次要终点结果摘要（图片来源：参考资料[2]）

此外， vutrisiran相较于安慰剂在多个疾病进展临床指标上皆表现出优效性 ，包括6分钟步行测试、堪萨斯城心肌病问卷总体概述（KCCQ-OS）、NYHA评分，以及心脏生物标志物NT-proBNP等。 在总体患者中，与安慰剂相比，vutrisiran组在6分钟步行测试中的步行距离下降更少（最小二乘[LS]均差为26.5米； 95% CI： 13.4-39.6； P<0.001），KCCQ-OS评分的下降也更少（LS均差为5.8分； 95% CI： 2.4-9.2； P<0.001）。 而在单药治疗患者中也观察到了类似的益处。 此外亚组分析显示， 无论患者是否接受背景治疗（如tafamidis），vutrisiran在所有关键患者亚群中均显示出一致的获益。 在早期疾病患者（如年轻患者和基线NT-proBNP较低者）中，疗效趋势更为明显。

在HELIOS-B研究中，vutrisiran的安全性和耐受性与之前临床研究中的结果一致。两组的不良事件发生率相似（vutrisiran组为99%，安慰剂组为98%）；vutrisiran组的严重不良事件发生率为62%，而安慰剂组为67%。

Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。 它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明，每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积，促进TTR淀粉样沉积物的清除，并有望恢复这些组织的功能。2022年6月，美国FDA 批准 vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病（polyneuropathy）。

目前产业界有多款针对ATTR-CM的在研疗法处于临床阶段。 BridgeBio Pharma已向美国FDA 递交 其所研发的新一代、口服、高效转甲状腺素蛋白（TTR）小分子稳定剂acoramidis的新药申请（NDA）。此前公布的 3期试验数据 显示， acoramidis组治疗期间的生存率为81%（安慰剂组为74%），该值开始接近无ATTR-CM人群的预期寿命估算 （根据历史记录，该人群的生存率为85%）。而当前公布的新数据则显示， 在该试验中从活性对照组和安慰剂组在 开放标签扩展研究 中转为接受acoramidis治疗的参与者中，转换治疗第1个月时血清TTR平均增加3.0 mg/dL（n=21，p=0.01），第6个月时平均增加3.4 mg/dL（n=18，p=0.01）。

阿斯利康（AstraZeneca）与Ionis Pharmaceuticals 合作 开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法eplontersen，目前正在进行治疗转甲状腺素蛋白介导的心肌病（ATTR-CM）的临床3期试验 ，该疗法在去年12月 获批 用以治疗TTR介导的淀粉样变性的多发性神经病成人患者。2022年，阿斯利康与Neurimmune就一款用以治疗ATTR-CM的人源化单抗 NI006 达成超7亿美元的合作。去年公布的 1期临床试验 结果显示， 在至少10 mg/kg的剂量下，患者心脏淀粉样蛋白沉积在12个月内显著减少。 此外，患者 NT-proBNP 的水平也有所降低，这是一种用于测量心脏压力和心肌细胞死亡的生物标志物。锐正基因（Accuredit）在今年5月 公布 其基因编辑药物ART001用以治疗ATTR患者的24周临床研究数据。结果显示， 给药后4周，高剂量组受试者外周TTR蛋白较基线即可平均下降90%以上 ， 并初步显示出一次性给药即可获得长期持续药效的潜力。