2017年潜力药物展望

在2017年开年，将对在2017年中临床方面很有可能取得成功的药物或者是有极大可能上市批准的药物进行展望。

药物总览

Oliceridine for Acute Pain（TRVN）

Oliceridine是mu-opioid受体的非正型配体，在降低疼痛的同时可以将mu-opioid受体介导的副作用将至最小。Oliceridine通过作用于mu-opioid受体可以激活G-蛋白信号通路，从而抑制β-抑制蛋白通路。

基于二期临床试验结果，Oliceridine分别在2015年12月和2016年2月获得FDA的快速通道及突破性疗法。Oliceridine对于治疗急性疼痛的三期临床研究包括两个实验：APOLLO-1和APOLLO-2。两项三期临床试验为多中心、随机、双盲安慰剂及活性对照组，目标在于Oliceridine对囊炎切除术及腹壁整形术后产生的中度至重度急性疼痛的治疗。APOLLO-1主要评估指标为囊炎切除术后48小时的疼痛缓解，APOLLO-2主要评估指标为腹壁整形术后24小时的疼痛缓解。主要终点是比较Oliceridine与安慰剂之间缓解疼痛的有效性，次要终点是比较Oliceridine与吗啡的临床安全性、有效性及耐受性。Trevena期望两项实验在2017年第一季度获得最优的结果，这个结果对于Oliceridine在2017年下半年的NDA计划是至关重要的。

Dupixent for Atopic Dermatitis（Eczema）（REGN）

Dupixent（dupilumab）由Regeneron进行开发，为IL4-受体抗体，可以抑制2型（包括Th2）免疫应答中两个关键的细胞因子IL-4和IL-13的信号。Dupixent目前在开发与过敏相关的5个适应症，针对于过敏性皮炎（湿疹）BLA已提交至FDA，针对于哮喘关键的三期临床正在进行。Regeneron认为已经找到多种过敏性疾病的“控制点”，并且认为这个药物的适应症可以拓展至食物过敏。

2014年FDA批准了Dupixent治疗成年人中度至重度过敏性皮炎（对于其他治疗无效或者不适用）的突破性疗法。目前，在关键的三期临床阶段，针对成年人过敏性皮炎适应症已获得了重要的有效性数据。临床研究的目标在于，Dupixent对过敏性皮炎的单独治疗（SOLO1和SOLO2）和联合外用糖皮质激素治疗（CHRONOS）。

FDA针对过敏性皮炎的BLA在2017年3月29日会有初步结果，Regeneron期望能在2017年底提交关于哮喘的备案文件。一旦Dupixent被批准，将作为最先进的药物弥补上述领域治疗药物的不足。

AEVI-01 for Attention DeficitHyperactivity Disorder（ADHD）（GNMX）

AEVI-001为非兴奋剂类亲代谢性谷氨酸受体神经调节物质，Aevi Genomic Medicine（原Medgenics）这个季度将会获得AEVI-001的最新数据，以支持接下来的注意缺陷多动障碍（ADHD）项目进入三期临床阶段。AEVI-001正在进行SAGA（Study of Adolescent Glutamate Receptor Network Copy Number VariantADHD）二期/三期临床研究，主要针对人群为具有mGluR阳性突变的ADHD在12-17岁的青年患者。

SAGA试验的目的在于确认1b的结果，同时寻求在青少年中的最佳剂量。主要和次要终点分别为，ADHD-RS-5（ADHD-rating scale Version 5）总分数基线的改变以及由CGI-I决定的应答百分数。如果有积极的结果，三期临床将被允许在小儿及青少年病人中开展。将使得Aevi拥有的AEVI-001在治疗mGluR阳性突变的ADHD方面，目前将取得独一无二的地位。Aevi预估在美国患有此种疾病的儿童大约有120-150万，这将是20-30亿美元的一个大蛋糕。

MPC-06-ID for Chronic Pain（MESO）

MPC-06-ID (rexlemestrocel-L)是一个基于adult-derived间叶细胞前体细胞（MPCs）同种异体干细胞产品，由Mesoblast进行开发，注射入损坏的腰间盘从而治疗背部疼痛。Rexlemestrocel的多个处方正在研究用于治疗充血性心力衰竭（CHF；PhaseⅢ），骨髓移植（PhaseⅢ），以及其他处于早起临床阶段的适应症。Mesoblast期待2017年初MPC-06-ID用于治疗下腰疼痛三期临床的中期数据，以便于和FDA的进一步探讨。

Mesoblast目前对于MPC-06-ID治疗此适应症，已不再公开宣布所预计的受理和商业化的时间表，之后的申请及批准很大程度上将取决于收个三期临床试验的结果。

Resunab for Cystic Fibrosis（CRBP）

Resunab是一个人工合成的内源性大麻素类似药物，意在与治疗慢性炎症及组织纤维化。Corbus开发的此药物，为包括囊胞性纤维症（CF）在内的多个适应症的首选候选药物。在治疗CF方面，Resunab在2015年获得了FDA的孤儿药地位及快速通道，2016年10月获得了欧盟的孤儿药地位。

二期临床CF-001主要目的在于评估安全性及耐受性，同时也能提供Resunab在治疗CF方面的临床有效性，以及肺功能和症状。根据目前完成的研究，预计在2017年一季度末能获得最新的有效的临床数据。如果临床有效性的结果是消极的，Corbus将会由CF转向二期临床结果更加积极的系统性硬化症方向。在CF治疗上如果由积极的结果，通过以上适应症的研究将更加坚定的支持Resunab的作用机制。

Translara for Cystic Fibrosis（CF）（PTCT）

Translarna (ataluren, PTC124)是口服治疗无意义突变导致的家族遗传疾病，PTC治疗的三期临床试验主要是对Cystic Fibrosis（CF）的治疗。Translarna对肌肉萎缩的治疗在2014年7月已获得欧盟的批准，2017年一季度有望在FDA提交注册申请。针对于CF适应症的三期临床ACT CF研究，在2017年一季度也将获得最新的数据。

Nelotanserin for Dementia（AXON）

Axovant预计在2017年2月份，对于nelotanserin治疗路易体痴呆（LBD）病人的视觉幻觉最初的10例患者的二期临床研究初步数据将被获得。

Nelotanserin为高选择性的血清素5HT2A受体的反向激动剂。在AAIC（Alzheimer’sAssociation International Conference）上展现的数据显示，已完成的7项研究，nelotanserin是基本安全且有较好的耐受，一般会诱发头痛、嗜睡及头晕。

Repatha forDyslipidemia/Hypercholesterolemia（AMGN）

Inclisiran for Dyslipidemia/ Hypercholesterolemia（MDCO）

在2015年PCSK9抑制剂Repatha批准上市，但销售额确非常暗淡，主要是因为患者无力承担高昂的费用。自从PCSK9抑制剂仅批准用在降LDL-C方面，Repatha的CV数据结果在ACC的年度科学会议上，又让大家充满了期待。积极的结果鼓励医生使用此类药物，但是高昂的药价仍然不可忽略。

同时在ACC会议上，RNAi治疗药物inclisiran也展现了完整的二期临床ORION 1的研究数据。初步的数据显示inclisiran只需要2-3次/年，对于Repatha一周或者一月一次的服用周期来说有较大的临床优势，并且所有的数据均支持目前的结论、对药物的期待以及对安全性的确认。企业对最终剂量的确定有更加详尽的信息，以及是否需要增加数据来支持最终剂量的确定。

Tivantinib for Hepatocellular（Liver）Cancer（HCC）（IncludingSecondary Metastases）（ARQL）

Tivantinib为口服MET受体络氨酸激酶抑制剂，作为二线治疗HCC目前在三期临床阶段，对于ArQule是优选管线的候选药物。ArQule在SPA及FDA的指导下进行三期临床METIV-HCC的研究。招募已经完成，共有368位患者参加到双盲、安慰剂对照组的试验中，关键的与tivantinib的头对头临床研究，患者随机比例为2:1，从而期望能获得更多的支持。ArQule预计在2017年一季度能获得关键三期临床METIV-HCC的研究结果。

PRO 140 for HIV/AIDS（CYDY）

CytoDyn预计2017年一季度将获得来自于PRO140的Ⅱb及Ⅲ期临床关键终点结果，PRO140为针对于CCR5拟人IgG4的单克隆抗体，联合标准治疗方案针对经过治疗的HIV患者。PRO140是CytoDyn在2012年7月从Progenics获得。PRO140通过结合关键共受体CCR5，抑制主要的HIV（R5）亚型进入T细胞。

根据目前积极的临床数据结果，CytoDyn计划针对于经治疗重度HIV患者向FDA申请突破性疗法，如果FDA批准，PRO140将会是收个用于治疗HIV的单克隆抗体。

Austedo for Huntington’s Disease（TEVA）

FDA已经接受了Austedo(deutetrabenazine)用于治疗亨廷顿氏舞蹈症重新提交的NDA申请。Austedo为氘带四苯喹嗪（丁苯那嗪）类似物，特异性靶点是囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）。2014年11月在治疗亨廷顿氏舞蹈症方面Austedo获得了孤儿药地位，基于两项三期临床试验（First-HD和ARC-HD）的积极结果，FDA在2015年8月接受了NDA申请。

2016年5月，Teva宣布收到了来自FDA的CRL。FDA对于批准首个氘带药物还是非常谨慎，要求Teva检测血液水平确定的代谢产物。如果重新提交获得成功，Austedo将是首个FDA批准的氘带药物，并且仅仅是第二个FDA批准用在亨廷顿氏舞蹈症的药物。

ZS-9 for Hyperkalemia（AZN）

ZS-9为硅酸锆结晶，用作吸附剂，主要作为是在胃肠道捕获过剩的钾离子。ZS-9在治疗高血钾症方面已经得到FDA的批准，预计在2017年4月18日可获得PDUFA的数据，同时也在等待EMA在欧洲市场的批准。

在ZS-9的两项三期临床试验，入组大约一千位患者，一项目的是安全性和有效性，另一项为持续性治疗。基于积极的三期临床结果，ZS Pharma（2015年12月被AstraZeneca收购）在2015年5月26日向FDA提交了NDA并且在2015年7月29日被FDA接收，2016年5月26日公布了初步的PDUFA数据。

Triheptanoin for Metabolic-General（RARE）

Ultragenyx预计2017年一季度公布triheptanoin在Glut1缺乏症（Glut1DS）患者的二期临床数据。在Glut1DS中，蛋白转运葡萄糖至大脑的缺陷，导致大脑供能不足，将会引起痉挛、发育迟缓及行动障碍。Triheptanoin为合成的甘油酸三酯，其代谢产物可以进入大脑提供能量。

分别在2014年和2015年FDA和欧洲委员会双双通过了triheptanoin在治疗Glut1 DS方面的孤儿药地位。今年，Ultragenyx希望基于triheptanoin治疗FAOD（脂肪酸氧化代谢障碍）的三期临床初步结果，同样获得美国和欧盟的孤儿药地位。

Telotristat Etiprate forNeuroendocrine Tumors（NET）（LXRX）

Telotristat etiprate治疗类癌瘤综合症的NDA正在被FDA审核，PDUFA的时限在2017年2月28日。Telotristatetiprate是口服小分子靶向作用于色氨酸羟化酶，此酶可以在转移性神经内分泌肿瘤细胞中刺激产生过剩的5-羟色胺，从而导致类癌瘤综合症。5-羟色胺在胃肠（GI）道的多个生理过程起到重要的作用，包括分泌、感觉和能动性。

基于三期临床的积极结果，Lexico在2016年3月向FDA提交了NDA，并且同时申请快速通道及孤儿药地位。2016年5月FDA批准了NDA的优先审评，PDUFA的目标日期为2016年11月30日。根据FDA的审核要求，需要Lexico补充提交临床数据分析，因此PDUFA的时间延迟三个月，至2017年2月28日。

Brineura for Neuronal CeroidLipofuscinosis（NCL）（BMRN）

FDA目前在对Brineura(cerliponase alfa)进行初步审核，是一种通过注射入脑室的酶补偿疗法，用于治疗儿童到的CLN2疾病，贝敦氏症的一种，FDA设定的PDUFA时限在2017年4月27日。

FDA及EMA均批准了cerliponasealfa的孤儿药地位，并且FDA还批准其优先审评和突破性疗法。BioMarin已经向EMA提交了此品种的MAA（市场营销授权申请）。EMA也同意了BioMarin要求的加速审评，并且申请正在校验中。

Brigatinib for Non-Small CellLung Cancer（NSCLC）（ARIA）

Brigatini是一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂，用来治疗ALK突变的NSCLC患者。Brigatini由ARIADPharmaceuticals开发，希望FDA能批准用于治疗ALK+NSCLC对crizotinib耐受的患者，并且希望能成为主要的ALK抑制剂一线治疗药物。

基于临床ALTA研究的积极结果，在开发期间就接到了FDA批准的孤儿药地位和突破性疗法，并且FDA也接受了ARIAD提交的优先审评。FDA设定的PDUFA时限为2017年4月29日，由于恰逢周末，我们可以期待在那周周五之前就可以有PDUFA的决定。

Symproic for Opioid InducedConstipation（OIC）（Shionogi）

2016年3月，对Symproic(naldemedine)日口服一片（规格0.2mg）治疗阿片药物引起的便秘（OIC），同时在日本和美国提交了NDAs。日本提交的NDA适应症为OIC的成人患者，同时在美国提交的NDA适应症为OIC病伴随慢性非癌疼痛的成人患者，预计PDUFA的时限在2017年3月23日。

NDA提交的数据包括naldemedine（PAMORA）的安全性及有效性数据，数据来源于三期临床试验（COMPOSE），作为一个全球开发的项目包含7个临床研究，招募的患者包括OIC伴随癌症或者CNCP。

Abaloparatide-SC forOsteoporosis/Osteopenia（RDUS）

Abaloparatide-SC为PTHrP（甲状旁腺激素相关蛋白）类似物，通过皮下注射给药。2016年3月，Radius向FDA提交了关于Abaloparatide-SC每日一次80mg治疗绝经后妇女的骨质疏松的NDA。预计PDUFA将在2017年3月30日给出结论。

NDA中所提交的数据来源于18个月2463例三期临床ACTIVE试验和前期6个月1139例的ACTIVExtend试验。ACTIVE和ACTIVExtend已经观察到了向FDA提交所必须的主要和次要临床终点。基于积极的关键临床数据，未来此药被批准的可能性非常大。此外，FDA的结论很有可能会影响的今年晚些时候EMA对此药物的批准决定。

CVT-301 for Parkinson’s Disease（PD）（ACOR）

Acorda预计2017年一季度公布第一组关于CVT-301治疗OFF发作于Parkinson’sdisease患者的三期临床数据，Acorda希望在2017年二季度提交NDA。此外，Acorda计划在2017年末向EMA提交MAA。

CVT-301为左旋多巴（L-dopa）的吸入剂，能够将精确剂量的药物充分的给入至肺部，有助于左旋多巴的快速吸收。它的开发是为了避免标准口服左旋多巴治疗由于可变剂量引起的症状波动。

Xadago for Parkinson’s Disease（PD）（Newron）

预计2017年3月21日FDA会通过PDUFA对Xadago的NDA申请给出结论。Xadago (safinamide)是一个新分子实体的小分子药物，可以抑制多巴胺的吸收、单胺氧化酶B以及谷氨酸的释放，2015年2月欧盟已经批准Xadago对于中期至晚期PD患者在接受了左旋多巴单独治疗或者联合其他PD药物治疗后的追加治疗。

CR845 for Pruritus（CARA）

Cara Therapeutics预计2017年一季度可以获得对患有中度至重度尿毒症瘙痒的透析患者静脉注射CR845 Phase I/III 的Part A的最新临床数据。CR845是一个全新的分子实体，为卡巴肽阿片受体激动剂，主要作用于一般药物难以达到的中枢神经系统。对于这个适应症领域，FDA至今未批准过任何药物。

二期临床数据显示，CR845可以显著改善瘙痒的强度，并且可以提高患有中度至重度尿毒症瘙痒的透析患者的生活质量。2015年12月，FDA要求Cara在Phase II/III的研究需要更大的样本量来确认Phase II的结果。2016年6月Cara启动了CR845治疗患有中度至重度尿毒症瘙痒的透析患者的关键的Phase II/III研究，主要重点和次要终点包括瘙痒负担相关的瘙痒强度和生活质量。

Siliq for Psoriasis（VRX）

Siliq是白介素-17（IL-17）受体全人源单克隆抗体抑制剂，对于炎症性病变是一个全新的靶点。2015年11月16日，AstraZeneca提交了BLA 761032，目的在于治疗中度至重度斑块状银屑病的成人患者，对于系统疗法和光疗法。Siliq期待FDA的首先批准。

Baricitinib for RheumatoidArthritis（RA）（LLY）

Baricitinib是一个口服JAK抑制剂。2016年1月，Eli Lilly 和 Incyte向FDA提交了日服一次Baricitinib治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）的NDA。2017年1月，应FDA的要求Eli Lilly又提交了一些数据分析，由于补充提交的数据至关重要，PDUFA将时限顺延三个月，预计在2017年4月19日会有结论。

规模较大的三期临床研究包括4个关键试验，baricitinib展现出与cDMARDs合用的有效性，在cDMARDs之后可以作为一线治疗药物。最重要的是，baricitinib在ACR 20/50/70较Humira (adalimumab, ABBV)展现出显著的优势。

Baricitinib将会面临已上市同类产品Xeljanz(tofacitinib, PFE)的竞争，让我们拭目以待。

Ingrezza for Tardive Dyskinesia（NBIX）

对于FDA批准Ingrezza (valbenazine)治疗迟发性运动障碍PDUFA的时限在2017年4月11日。Ingrezza是一个选择性囊泡单胺转运蛋白抑制剂，可以提供较低、具有持续性的血浆和大脑浓度的valbenazine，从而降低过度消耗多巴胺所带来的副作用。2012年，FDA已经批准Ingrezza治疗安定诱发的迟发性运动障碍的快速通道。2014年，FDA基于Ⅱb期临床试验Kinect和 Kinect 2，批准了在治疗迟发性运动障碍方面的突破性疗法。

Zoptrex for Uterine（Endometrial）Cancer（AEZS）

Zoptrex (zoptarelin doxorubicin)是基于促黄体素释放激素具有细胞毒性的共轭肽激素，其中阿奇霉素（DOX）和2-吡咯啉-阿奇霉素可分别与[D-Lys6]LHRH相结合，对于LHRH受体表现出高的亲和性，通过内部的受体介导提供了一个选择性靶点。Zoptrex由Aeterna Zentaris开发用于治疗子宫（子宫内膜）癌和前列腺癌，在美国之外已经有多个合作伙伴。

Zoptrex正在进行三期临床ZoptEC研究，初步结果显示死亡率比预期还要低，最新的临床结果预计在2017年4月公布。

在2017年开年，谁能率先填补适应症领域的空白？谁能击败相同领域市售的王者？让我们拭目以待！

References：EARLY  2017 OUTLOOK  REPORT