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【青松学术】结晶型硫酸氨基葡萄糖:防治关节骨病的新型药物

青松医药集团  · 公众号  · 药品  · 2017-06-23 09:32

正文

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1.氨基葡萄糖及其硫酸根是人体糖胺聚糖和蛋白聚糖的基本构件


1989年,由美国国立卫生研究院(NIH)资助,美国爱因斯坦医学院揭示了氨基葡萄糖及其硫酸根作为基本构件,在人体内构成蛋白聚糖的具体途径。从图3中可以看出,软骨细胞先把磷酸根装配到氨基葡萄糖上,形成磷酸氨基葡萄糖;然后经过一系列乙酰化和生物转化,形成乙酰氨基半乳糖;在一个个乙酰氨基半乳糖串连过程中,硫酸根被活化,并按2个糖1个硫酸根的数量比例装配到一个个乙酰氨基半乳糖上,形成糖胺聚糖;而众多糖胺聚糖装配到一根核心蛋白上,就形成了蛋白聚糖(详见《新英格兰医学杂志》第320卷第1322页)。

                                             

2001年,由美国国立卫生研究院(NIH)资助,美国宾夕法尼亚大学证实,给软骨细胞补充治疗浓度的结晶型硫酸氨基葡萄糖后,软骨细胞合成糖胺聚糖和蛋白聚糖的速度,可提升3倍之多,从而有效弥补了基质金属蛋白酶对软骨的破坏,有效阻止了关节炎软骨的损伤和退化。



2.结晶型硫酸氨基葡萄糖具有独特的技术


结晶型硫酸氨基葡萄糖中所含的硫酸氨基葡萄糖是一种纯净的物质,初级原料全部源自深海甲壳类生物骨骼中的几丁质,几丁质由众多乙酰氨基葡萄糖串联而成,是深海甲壳类生物骨骼的有机质。


纯净氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖的吸水性都非常强大,暴露在空气中都很不稳定,因此无法直接投入生产过程用作制药、保健食品的原料。为使硫酸氨基葡萄糖稳定下来,实现规模化生产,科学家们投入了巨大努力,最终实现了独特的湿法工艺,生产出了不吸湿并且在药学上完全稳定的结晶型硫酸氨基葡萄糖粉末。其中含有众多的单个结晶型硫酸氨基葡萄糖,单个结晶型硫酸氨基葡萄糖则由2个氨基葡萄糖和1个硫酸根组成,显而易见,氨基葡萄糖和硫酸根的数量比例是2:1,恰好和人体软骨细胞装配糖胺聚糖所需氨基葡萄糖和硫酸根的数量比例一致。


湿法工艺具有排他性,并且从几丁质到结晶型硫酸氨基葡萄糖的配套生产设施不仅投资巨大,而且整体质量要求极高,因此当前市面上绝大多数的其他硫酸氨基葡萄糖,都不得不采取投资小见效快的“工艺”,直接把盐酸氨基葡萄糖与硫酸钠或硫酸钾混合在一起。然而,当这些简单粗糙的混合物进入人体后,基本无法保障各组分之间的同质性和匀称性,使氨基葡萄糖和硫酸根的数量比例极不平衡,与软骨细胞装配糖胺聚糖所需数量比例也不般配,最终导致人体难以利用,不仅耽误了患者的治疗时机,甚至会引起意外的副作用。


2002年,加拿大阿尔伯塔大学采用精确的高效液相色谱系统,对欧美市场上的14种其他硫酸氨基葡萄糖保健食品进行了随机盲法抽检,结果发现在这些保健食品之中,氨基葡萄糖的含量是标签标示量的41%~108%,而硫酸根的含量则是标签标示量的59%~138%,可见其他(非结晶型)硫酸氨基葡萄糖缺乏质量标准,不可用作关节炎的治疗药物。由于产品必须受到质量标准的严格控制,否则就无法保障疗效和安全性,甚至误导许多服用盐酸氨基葡萄糖或其他(非结晶型)硫酸氨基葡萄糖的患者,误以为“氨基葡萄糖”疗效不好和副作用大,从而错过修复关节和骨质结构的时机。




3.结晶型硫酸氨基葡萄糖有效改善关节炎的症状


世界范围内所有的临床研究都证实,结晶型硫酸氨基葡萄糖能显著改善关节炎的症状,并得到医学界公认。1994年,德国路德森林医院完成了临床试验,评价结晶型硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节炎的疗效和安全性。结果表明:


①结晶型硫酸氨基葡萄糖显著改善患者的理奎森指数;

②结晶型硫酸氨基葡萄糖在2周内起效。


2000年,德国路德森林医院又进行了临床试验,评价结晶型硫酸氨基葡萄糖治疗脊柱关节炎的疗效和安全性。结果表明:


①结晶型硫酸氨基葡萄糖显著改善脊柱关节炎症状,显著缓解静止痛、运动痛、压痛、夜间痛,并且显著改善脊柱的旋转运动度;

②即使因故停药后,结晶型硫酸氨基葡萄糖的疗效仍可维持1个月。



4.结晶型硫酸氨基葡萄糖的长期止痛效果优于非甾体抗炎止痛药(NSAIDs)


1994年,德国巴特阿巴赫风湿病中心完成了临床试验,对比结晶型硫酸氨基葡萄糖和布洛芬治疗膝关节炎的疗效。结果表明:


①结晶型硫酸氨基葡萄糖和布洛芬治疗1个月后的疗效没有明显区别;

②布洛芬起效较快,结晶型硫酸氨基葡萄糖也在2周内起效;

③结晶型硫酸氨基葡萄糖的安全性更好,尤其适合于关节炎的长期治疗。


1997年,意大利米兰大学完成了临床试验,对比及联合结晶型硫酸氨基葡萄糖和吡罗昔康治疗膝关节炎的疗效。结果表明:


①结晶型硫酸氨基葡萄糖2周内明显起效,4周后疗效超过吡罗昔康;

②结晶型硫酸氨基葡萄糖与吡罗昔康的联合用药在最初2周内能更快起效;

③结晶型硫酸氨基葡萄糖停药后疗效可维持2个月;

④结晶型硫酸氨基葡萄糖3个月后疗效越来越好,而吡罗昔康却越来越差。


2007年,西班牙马德里自治大学完成了临床试验,对比结晶型硫酸氨基葡萄糖与扑热息痛治疗膝关节炎的疗效和安全性,结果表明:


①结晶型硫酸氨基葡萄糖是关节炎患者中长期治疗的用药;

②结晶型硫酸氨基葡萄糖治疗关节炎的疗效优于扑热息痛。


2003年,四川大学华西医院完成了结晶型硫酸氨基葡萄糖与双氯芬酸的对比研究,结果表明结晶型硫酸氨基葡萄糖的疗效比双氯芬酸更持久,副作用更小、患者耐受性更优,是治疗关节炎的药物。2006年,新乡市第一人民医院完成了结晶型硫酸氨基葡萄糖与消炎痛的对比研究,结果表明结晶型硫酸氨基葡萄糖能防止激素或非甾体抗炎止痛药对关节结构的破坏,阻止关节炎病情的恶化。


5.不同于传统治疗,结晶型硫酸氨基葡萄糖具有修复关节结构的疗效


2001年,世界卫生组织公共骨关节疾病合作中心、比利时烈日大学、美国乔治敦大学、英国伦敦大学,完成了为期3年的临床试验,评价关节炎患者服用结晶型硫酸氨基葡萄糖对膝关节结构的疗效,结果表明①未服用患者的关节腔每年变窄0.1mm,服用患者的关节腔没有变窄;②未服用患者的关节腔3年后总共变窄0.4mm,服用患者的关节腔反而增宽0.11mm,服用与未服用之间相差0.51mm,严重的是,30%未服药患者的关节腔变窄超过了0.5mm,离残疾已不远了(详见英国《柳叶刀》第357卷第251页)。《柳叶刀》的主编就此指出,结晶型硫酸氨基葡萄糖是关节炎治疗的新时代曙光,是关节炎探索史上的里程碑(详见《柳叶刀》第357卷第247页)。2002年,捷克风湿病研究所、捷克查理大学也为期三年,完成了膝关节炎患者服用结晶型硫酸氨基葡萄糖的临床试验,结果表明未服用患者的关节腔三年内变窄了0.2mm,服用患者的关节腔却反而增宽了0.14mm。


以上两项里程碑式的关键临床试验,通过对关节腔宽度的放射学测量,在世界范围内首次证实结晶型硫酸氨基葡萄糖能阻止关节结构破坏的进程,从而改写了吃药不能修复关节结构的老观念;依据欧盟药审委员会治疗指南(编码CPMP/EWP/784/97)的法规要求,结晶型硫酸氨基葡萄糖从此成为治疗关节炎的首个病情改善药,也是迄今为止经证实并获得医学界公认的病情改善药。

  


6.结晶型硫酸氨基葡萄糖显著减少人工关节置换术


既然结晶型硫酸氨基葡萄糖能够阻止关节炎病情恶化,就应能防止残废、减少关节置换术,2008年,比利时烈日大学完成了这方面的研究,结果表明:


①服用结晶型硫酸氨基葡萄糖的关节炎患者在停药后8年内,全膝关节置换术比未服用患者减少了2.3倍,残废危险下降了57%;

②由于阻止了病情恶化,服用结晶型硫酸氨基葡萄糖的关节炎患者在停药后8年内,病情复发和医疗总费用都显著少于传统治疗方法;

③关节炎患者服用结晶型硫酸氨基葡萄糖至少1年,就能显著减少将来的人工关节置换术(详见《骨关节炎和软骨》第16卷第254页)。


2003年,世界卫生组织骨关节病公共健康中心进一步研究表明,与关节腔较窄的患者相比,关节腔较宽患者在关节结构的改善上,从服用结晶型硫酸氨基葡萄糖中获得的利益更显著,能更大限度避免人工关节置换术,关节炎患者应尽早服用结晶型硫酸氨基葡萄糖进行治疗(详见《骨关节炎和软骨》第11卷第1页)。




7.氨基葡萄糖治疗类风湿性关节炎的疗效如何?


2010年,广东省湛江市第二人民医院风湿免疫科完成了氨基葡萄糖治疗类风湿性关节炎的临床研究。结果表明,在传统治疗上加服氨基葡萄糖能显著提高疗效。


表6 类风湿性关节炎患者的疗效比较(单位:%)

用药方案

好转

传统治疗

70

17.5

12.5

加服氨基葡萄糖

82

12

6


注:“优”表示疼痛、肿胀、晨僵完全消失,关节活动正常。“良”表示肿胀消退、偶有疼痛、晨僵,活动稍有不便。“好转”表示肿胀、疼痛有所改善,时有晨僵,活动受限。



研究者指出,氨基葡萄糖是人体蛋白聚糖的天然成分。欧美国家和日本大量医学研究表明,氨基葡萄糖帮助修复软骨,刺激软骨细胞生长,也可清除关节腔内的有害物质,抑制炎症,还可修复病变滑膜并刺激产生滑膜液润滑关节面,减少摩擦并减缓疼痛、肿胀。类风湿性关节炎患者同样存在关节软骨、软骨下骨结构的破坏。氨基葡萄糖对关节软骨,软骨下骨及滑膜都有修复作用,在治疗中收到了理想疗效,值得临床推广应用(详见《临床医学》第23卷第76页)。




8.结晶型硫酸氨基葡萄糖能防治外伤造成的关节损害吗?


在生活中,人们常常可能遭遇各种伤筋动骨的外伤暴力事件,轻则拉伤肌肉韧带,重则导致骨折。例如前十字韧带(又称前交叉韧带)受伤就是十分常见的运动创伤之一,特别是足球、篮球、滑雪等运动,或在跑步中被绊住、在车祸中被撞击小腿后侧上端,均可导致前十字韧带在剧烈的扭转中被损伤。值得注意的是,关节的韧带或肌肉被拉伤后,还会进一步造成相对应关节面的不平整或承重失衡,随着运动带来的摩擦,就会使关节面上的软骨结构遭受破坏,受损的软骨及其残渣刺激关节内部产生大量白介素,可使受损关节出现疼痛和功能障碍,表现为活动后疼痛加重,休息后可减轻,严重者可出现关节肿大、肢体肌肉萎缩等一系列症状,在医学上称为创伤性关节炎。


作为人体基质天然的基本构件,结晶型硫酸氨基葡萄糖能防治外伤所致的关节损害吗?


1998年,法国克劳德伯纳德大学在12只兔子中完成了实验,先将全部兔子的前十字韧带横向切断,手术后按每公斤体重120mg的剂量,在饮水中给其中6只兔子喂饲结晶型硫酸氨基葡萄糖,另外6只兔子作为对照而不喂饲。术后8个星期,兔子全部牺牲,取出兔子的膝关节秘密编码后随机混合在一起(避开研究者的主观倾向),然后在显微镜下挨个仔细观察关节面,依据行业公认的100mm视觉模拟量表进行评分(类似于医生采用关节镜观察并评价患者的关节内部病变),关节面有软化灶评1分,有局部表浅颤动评2分,有大面积表浅颤动评3分,有小侵蚀评4分,有大侵蚀评5分,有小面积(软骨下)骨外露评6分,有大面积(软骨下)骨外露评7分,评分越高,表明关节面的损害就越严重。研究结果显示,喂饲结晶型硫酸氨基葡萄糖能显著降低兔子关节软骨的损害,证实在韧带受伤后,结晶型硫酸氨基葡萄糖具有保护并改善关节结构的特性,从而防止创伤性关节炎的发生。值得一提的是,许多运动员和舞蹈家年纪轻轻就罹患了关节炎,往往就是某些时候不经意的韧带或肌肉拉伤所致(详见美国风湿病学院期刊《关节炎和类风湿》1998年第41卷第147页)。


值得注意的是,人们有时难免会遭遇一些意外创伤甚至暴力事件,这些跌打损伤有时不仅会损伤人体的韧带或肌肉(有时会直接造成关节内部X光片也瞧不见的细微骨折),还可能破坏邻近关节的力量平衡,为将来罹患关节炎埋下隐患。


忠告:身体在遭受意外伤害事件后,不仅仅要进行常规的止痛(麻醉药、吗啡、杜冷丁、非甾体类抗炎药)治疗,更要留意创伤附近的关节情况,如果有肌肉或韧带拉伤或关节受损的先兆,应尽快在医生的指导下,及早服用结晶型硫酸氨基葡萄糖2~3个月,改善关节内部的免疫和代谢,以防将来罹患关节炎。




9.结晶型硫酸氨基葡萄糖能防治绝经后关节炎吗?


1996年,法国巴黎科钦医院证实,在50~75岁人群中,妇女关节炎所致关节结构的破坏速度比男性快2.51倍,妇女对绝经后关节炎的防治有着极高需求。


绝经后雌激素急速减少易使妇女患上多种慢性病。例如,心脑血管病、骨质疏松症、阿尔茨海默病(痴呆)、关节炎等等。雌激素及其替代疗法(雷洛昔芬)似乎有利于防治绝经后关节炎,但出人意料的是,在评估雌激素利益的大规模试验中,专家们发现雌激素不仅不能缓解关节炎症状,长期使用还会加速关节结构的破坏,尤其是下肢关节。而关节炎的传统治疗方法也缺乏改善绝经后关节炎病情的可靠证据。


2004年,世界卫生组织骨关节病公共健康中心、比利时烈日大学、捷克查尔斯大学、捷克风湿病研究所、美国乔治敦大学,完成了2项为期3年的大规模临床试验,评价结晶型硫酸氨基葡萄糖对绝经后膝关节炎的疗效。结果表明,服用结晶型硫酸氨基葡萄糖的绝经后妇女,关节腔增宽了0.003mm,而未服用者的关节腔变窄了0.33mm,服用结晶型硫酸氨基葡萄糖的绝经后妇女,整个关节炎的症状和关节活动功能得到了显著的改善,而未服用者的病情却日渐恶化。


这2项研究首次证实,药物干预能改善绝经后关节炎的病情,结晶型硫酸氨基葡萄糖是能阻止妇女绝经后关节炎病情恶化,并且安全性良好的新型药物(详见美国《更年期》第11卷第138页)。



10.结晶型硫酸氨基葡萄糖对骨折的愈合有帮助吗?


严重的暴力事件往往引起外伤性骨折,严重的骨质疏松症则会引起脆性骨折。治疗的最终目的是使骨折部位极大限度恢复正常功能,除常规复位(手法、手术)、固定(石膏、支架、牵引、钢板)和功能锻炼(主动、被动)外,患者及其家属都希望骨折能又快又好地愈合。骨折愈合需要充分的营养,许多人都认为骨折后应尽量多喝些骨头汤,帮助骨头再生,从而加快骨折愈合。其实,多喝骨头汤不仅不能促进骨折愈合,反而会延长愈合过程。因为骨质再生主要是靠成骨细胞生成有机质(胶原、蛋白聚糖),而骨头汤中的钙、磷只能使骨折处的无机质含量增高,造成无机质和有机质的比例失衡,从而延长骨折愈合期。此外,骨头汤含有大量脂肪,分解后产生的脂肪酸能与血钙结合成不被骨质利用的脂肪酸钙,加之骨折后部分钙从骨质中进入血液,致使血钙水平显著升高,最终有可能导致钙沉积而形成尿路结石。


2003年,青岛大学研究了结晶型硫酸氨基葡萄糖在骨折愈合中的机制,结果表明,在骨折愈合过程中,结晶型硫酸氨基葡萄糖能够显著促进成骨细胞的活动及骨胶原的生成,增加骨形态发生蛋白(BMP)和转化生长因子(TGF-β),促进骨折愈合。2004年,中国海洋大学也研究了结晶型硫酸氨基葡萄糖对成骨细胞的促增殖、促生长作用,以及对骨折的促愈合作用,结果表明在骨折后血肿机化、吸收、软骨性骨痂、软骨内化骨、骨小梁形成、骨折愈合,以及血清钙、磷、碱性磷酸酶等生化指标上,结晶型硫酸氨基葡萄糖都显著优于接骨片,证实结晶型硫酸氨基葡萄糖显著促进骨折愈合。

(来源:永信关节家园)


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