原创 | 药与类药：36款新科小分子药物

FDA今年新冠未敢忘批药，到今天为止共批准了36款小分子药物。这些化合物结构千奇百怪，除了多个分子量600左右违法五规则的药物外，硝基、酚羟基、双羧基、过氧基、二硫键、氮氧基、亚胺、糖、多肽、双吡啶、酯基、酮基等很多药物化学家敬而远之的官能团也出现在这些药物中。当然有些药物是前药、病不是活性药物，另外这些大家不愿招惹的基团也不是闻所未闻，但是这些分子还是挑战药物设计的边界。

药物要在安全剂量起效必须与靶点有足够强的结合力。虽然药物靶点结合腔结构各不相同、择偶标准千差万别，但药物也都要面临一些共同问题，如溶解、吸收、过膜、对抗肝代谢酶的骚扰等。所以小分子药物设计一方面是为了增加与靶点结合能力优化配体与蛋白的分子间相互作用，另一方面是规避各种代谢、毒性风险。有经验的药物化学家看到一个化学结构会立即指出这个结构有哪些潜在风险，比如硝基会代谢成有毒的亚硝基、双吡啶络合金属离子、酚羟基的葡萄糖醛酸化等，所以在先导物优化初期会尽量远离这些麻烦制造者。药物化学还有一个著名的设计准则即Lipinski的五规则，这个很多人都知道、不再赘述。

今年批准这些药物违背这些设计原则反映了成药的苛刻条件。药物是万里挑一的分子，深藏在正态分布的长尾巴里、所以期望每个性质都是主流不现实。药物设计永远是个综合选择，你希望把分子量控制在500以下、但可能所有低分子量类似物都活性不够。你想不用硝基，但可能只有硝基有足够选择性。很多蛋白的天然配体都是生物大分子，你现在想用合成小分子去阻断这些数以亿年磨合的相互作用本来难度就非常大、因为这些靶点不是为小分子而演化的，你还要考虑选择性、水溶性、代谢稳定性等因素，能满足所有条件的化合物凤毛麟角。鱼我所欲也，有时候必须牺牲局部利益以获得综合质量足够高的全能选手。

问题的另一面是这些老中医的宝贵经验到底有多宝贵。巯基确实可能被氧化、但首创ACE抑制剂卡托普利就有这个基团；过氧键谁见了都害怕但青蒿素每年数百人使用。多数这些结构风险都是模糊概念、没有量化指标，几乎没有可能计算总风险。所以虽然很多结构片段是业界公认的反动分子，但到底哪个更需要规避却没有定论。普强曾做过一个实验让多名经验老道药物化学家从一堆化合物挑选自己认为看上去最好的化合物，结果每人都有一个不同的哈姆雷特。五规则也问世以来受到不少质疑，两年前诺华科学家Michael Shultz曾发表一篇综述文章( DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00686)要推翻类药性这个更广泛概念。今年批准的这些小分子药物有不少进入所谓非成药空间并不是说这些基团都和酰胺一样合法化了，只是说明药物十分罕见、不能因为经验或者偏见把某些分子一棍子打死。药是老天的选择，而类药只是个人间的概念。