【招募患者】评估AZD3759安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I\/II 期、开放、多中心研究

1. 试验药物简介

AZD3759 片是可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂。

本试验的适应症是表皮生长因子受体突变阳性（ EGFRm+ ）的晚期非小细胞肺癌（ NSCLC ）并发中枢神经系统（ CNS ）转移。

2. 试验目的

评估 AZD3759 治疗 EGFRm+ 的 NSCLC 并发 CNS 转移的中国患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性 。

3. 试验设计

试验分类：其他

试验分期：其它

设计类型：单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围：国内试验

试验人数： 36 人

4. 入选标准

1 在开展研究相关的任何步骤前，需要受试者提供书面知情同意。

2 ≥ 18 周岁的男性或女性中国患者。

3 组织学或细胞学上确诊为非小细胞肺癌并伴随 EGFR 单一活性基因突变（ Exon19Del 或 L858R ）。组织或血浆中的 EGFR 突变状态应使用监管部门审核批准的经验证的且稳健的试验方法在当地进行测试。

4 伴脑转移和 / 或脑膜转移的晚期非小细胞肺癌（ IV 期）患者。

5 按东部肿瘤合作组 (ECOG) 标准，体能状态是 0 到 1 ，并且在之前的 2 周内体能没有恶化，预期寿命最少有 3 个月。若是因脑膜转移疾病进程导致的 ECOG 体能状态 2 分的患者也可以纳入

6 女性受试者必须采取合适的避孕措施，不能进行母乳喂养，如有潜在怀孕可能，在开始接受治疗之前必须有阴性妊娠试验结果，或者必须满足以下标准条件之一来证明没有潜在怀孕的可能：绝经期被定义为年龄超过 50 周岁，并且在停止外源激素治疗后绝经至少 12 个月；文件证明有不可逆的外科绝育手术，可以是子宫切除﹑双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除，但不是输卵管结扎；对于年龄低于 50 周岁的受试患者，以下情况可以被认为绝经：在停止外源激素治疗后停经至少 12 个月，并且血清 FSH 和 LH 水平处于女性绝经后范围。

7 男性受试者必须愿意使用屏障避孕（例如，避孕套），并且避孕手段需使用到最后一次试验药物之后的 3 个月。

8 脑膜转移患者，既往未接受过 EGFR TKI 治疗的患者。也可以入选既往 EGFR TKI 治疗后除颅内之外，没有其他病灶发生进展的患者。

9 脑转移患者，既往未曾接受任何 EGFR TKI 治疗的无症状脑转移患者且研究者认为不需要局部治疗；或者已经给予了局部治疗（手术或者放疗），在入选研究之前未接受皮质类固醇和 / 或抗惊厥治疗的情况下保持稳定至少 2 周的患者。

10 脑转移患者必须至少有一处可测量颅内病灶，如果既往接受过放疗，则要求放疗后进展或无效，并且基线时 MRI 准确测量的最长径≥ 10mm 且适合准确重复测量。不要求可测量的颅外病灶。

11 脑膜转移患者必须由脑脊液（ CSF ）细胞学确诊。只有 MRI 来诊断是不符合本试验入选标准的。同时确诊脑转移和脑膜转移的患者视为脑膜转移患者。

12 脑膜转移患者至少有一个脑膜病灶可以被 MRI 评估。并且适合被重复评估，不要求可测量的颅外病灶。

5. 排除标准

1 在首次给药前的 30 天内服用过其他正在临床试验的药物。

2 在试验首次给药前的 8 天或者药物半衰期的 5 倍时间之内（两者中按时间较长的计算）服用过 EGFR TKI 。如由于时间安排或药代动力学特性，此 EGFR TKI 的清除时间不能达到，可根据已知的药物相关副反应恢复时间提出一个替代的清除时间，须由研究者和申办方同意。

3 经确认 T790M 突变阳性者。

4 在试验首次给药前的 14 天之内接受既往治疗方案包括任何细胞毒性的化疗或其他治疗晚期非小细胞肺癌的抗癌药物。

5 在试验首次给药前的 4 周之内有重大的外科手术（排除放置血管留置针）或严重的外伤，或者在试验期间预期需要重大外科手术。

6 在试验首次给药前的 4 周之内接受大面积放疗者，或在试验首次给药前 1 周之内接受过局部小面积姑息放疗（对于需要接受多于 30% 骨髓放疗的受试患者，该放疗必须在首次给药前 4 周前完成）。 4 周内接受过全脑放疗的。

7 既往有全脑放疗史的脑转移患者。

8 对 AZD3759 及其结构类似物或其药用辅料（不论有没有活性）有过敏史者。

9 受试患者正在服用（或在试验首次给药至少 1 周前不能够停用）任何已知抑制或诱导 CYP3A4 或 CYP3A5 活性的药物或中药。

10 受试者曾经接受过 AZD3759 治疗。

11 在开始本试验时存在由于之前治疗引起的没有缓解的大于 CTCAE 1 级的不良事件，其中不包括脱发症。

12 以下任何心脏疾病标准： QT 间期（ QTc ）值＞ 470ms ；任何有临床意义的心律异常，静息心电图的传导和形态异常，例如完全性左束支传导阻滞， III 度心脏传导阻滞，以及 II 度心脏传导阻；任何增加 QTc 延长和心律失常风险的因素，例如心脏衰竭，低钾血症，先天性长 QT 综合症，正在服用已知可延长 QT 间期的药物，长 QT 综合症的家族史，或家族史中有一级亲属在 40 岁以下不明原因猝死。

13 以下任何实验室检查结果显示骨髓储备不足或器官功能不健全：中性粒细胞绝对计数（ ANC ）＜ 1.5 × 109/L ；血小板计数＜ 100 × 109/L ；血红蛋白＜ 90 g/L ；如果没有可证实的肝转移， ALT 或 AST ＞ 2.5 × ULN ；如果有并发肝转移， ALT 或 AST ＞ 5 × ULN ；如果没有可证实的肝转移，总胆红素＞ 1.5 × ULN ，如果有肝转移或 Gilbert 综合征，总胆红素＞ 3 × ULN ；如同时有肌酐清除率＜ 50 mL/min （测量或用 Cockcroft andGault 公式估算）和肌酐＞ 1.5 × ULN 。仅当肌酐＞ 1.5 × ULN 时确认肌酐清除率；如发生骨转移，并且研究者认为肝功能是足够的，碱性磷酸酶的增加不会使受试者被排除在此研究外；试验首次给药前的 4 周内接受造血生长因子治疗或输血的受试者。

14 存在间质性肺病、药物诱导的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或者任何临床活动期间质性肺病证据。