摘
要：
糖尿病肾病（
diabetic nephropathy
，
DN
）
是糖尿病的主要微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的重要原因。多种因素共同参与
DN
的发生，其中
Janus
激酶
/
信号转导与转录激活子（
Janus kinase/signal transducerand activator of transcription
，
JAK-STAT
）
可以通过促进炎症因子的表达、诱导炎症细胞活化等途径导致
DN
肾组织炎症性损伤，在
DN
的发生发展中起着重要作用。大量文献研究显示，中药在防治
DN
中具有明显的优势。某些中药或中药提取物能够调节
JAK-STAT
信号通路，从而改善
DN
肾组织的炎症性损伤，进而发挥肾脏保护作用。将近年来关于
JAK-STAT
通路在
DN
中的研究进展及中药的干预作用现状进行综述，以期为其深入研究提供参考。
糖尿病肾病（
diabeticnephropathy
，
DN
）是糖尿病的主要微血管并发症之一。在欧美等发达国家，
DN
已成为终末期肾病最常见的原因，造成了沉重的社会和经济负担
[1]
。而我国
DN
的患病率也在逐年攀升，现已成为中老年人终末期肾病的首要原因
[2]
。
DN
起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿阶段，其发展至终末期肾病的速度大约是其他肾脏病的
14
倍
[3]
。越来越多证据表明持续存在的低度炎症反
应在
DN
的发生发展中起着重要作用
[4]
。
Janus
激酶
/
信号转导与转录激活子（
Janus kinase/signaltransducer and activator of transcription
，
JAK-STAT
）信号通路调节涉及炎症、纤维化和细胞增殖的多种基因，并且是高血糖导致与糖尿病相关肾病的主要机制
[5]
。因此本文对
JAK-STAT
通路在
DN
中的研究进展及中药的干预作用进行综述。
1
JAK-STAT
信号通路概述
1.1
JAK-STAT
信号通路的构成及传递过程
JAK-STAT
信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶
JAKs
和转录因子
STATs 3
部分组成
[6]
。在哺乳动物中，
JAK
家族是一类非受体型酪氨酸激酶，由
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
和
TYK2
组成，其中
JAK1
、
JAK2
和
TYK2
普遍表达于各种组织和细胞，而
JAK3
仅在骨髓细胞和淋巴细胞中表达
[7]
。
STATs
是一类与靶基因调控区
DNA
结合的胞质蛋白，是
JAKs
的下游物质，在信号转导和转录激活中起到关键性作用。
STATs
蛋白包括
STAT1
、
STAT2
、
STAT3
、
STAT4
、
STAT5a
、
STAT5b
和
STAT6
[8]
。当细胞因子与酪氨酸激酶相关受体结合后，受体亚基发生二聚化或多聚化，可诱导结合于受体亚基上的
JAK
相互靠近而被激活，然后活化受体胞浆段的酪氨酸，从而给含
SH2
结构域的
STATs
蛋白提供停泊位点，使
STATs
与受体结合并在
JAKs
的作用下被磷酸化活化，磷酸化的
STATs
从受体复合物中解离形成异源或同源二聚体，然后它们易位到细胞核与特定的基因启动子序列结合，调控下游靶基因的转录
[8]
。见图
1
。
1.2 JAK-STAT
信号通路负性调节因子
JAK-STAT
信号通路又受到不同负调节因子的调控以抑制其过度活化，主要包括以下
3
个负调节因子：细胞因子信号转导抑制蛋白（
suppressors of cytokine signaling
，
SOCS
）、活化
STATs
蛋白抑制因子（
protein inhibitors ofactivated stats
，
PIAS
）和蛋白酪氨酸磷酸酶（
protein tyrosinephosphatases
，
PTPs
）。这些负调节因子或与
JAKs
相互作用，或与
STATs
相互作用，或通过泛酸化途径降解如
JAKs
和
STATs
，从而负性调控
JAK-STAT
信号转导
[9]
。
2 JAK-STAT
信号通路的激活对
DN
的影响
在
DN
高血糖环境中，如高血糖、血管紧张素
II
（
angiotensin II
，
Ang II
）、晚期糖基化终产物（
advanced glycation endproducts
，
AGEs
）、活性氧、生长因子、细胞因子和其他上游信号均可激活
JAK-STAT
通路
[10-11]
。
Marrero
等
[12]
发现高血糖通过活性氧诱导
JAK-STAT
通路活化，从而促进肾小球系膜细胞增殖。
Berthier
等
[13]
也证实在人早期和晚期
DN
患者的肾组织中
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
、
STAT1
和
STAT3 mRNA
表达增加，并且其表达与肾小球滤过率呈负相关。
Lu
等
[14]
报道了通过杂交技术产生的
Stat3 SA/−
小鼠（
25%
活性）和
Stat3SA/+
小鼠（
75%
活性），并使用链脲佐菌素（
streptozocin
，
STZ
）诱导
DN
模型，发现与
Stat3SA/+
小鼠相比，
Stat3SA/−
小鼠
肾小球中
Stat3
的磷酸化显著减少，同时炎症因子标志物白细
胞介素
6
（
interleukin-6
，
IL-6
）
、单核细胞趋化因子
-1
（
monocyte chemokine-1
，
MCP-1
）
、细胞间黏附分子
-1
（
intercellular cell adhesion molecule-1
，
ICAM-1
）和活化的核因子
-κB
（
nuclear factor-kappa B
，
NF-κB
）的
mRNA
水平明显降低；纤维化因子如转化生长因子
-β
（
transforminggrowth factor-β
，
TGF-β
）和
IV
型胶原蛋白表达也明显减少。
Ortiz-Muñoz
等
[15]
通过向大鼠体内注射质粒和腺病毒载体使
DN
模型大鼠肾脏局部过表达
SOCS1
和
SOCS3
蛋白负性调控
JAK/STAT
通路活化，结果发现大鼠肾脏巨噬细胞浸润及炎症因子（
MCP-1
、
ICAM-1
）的
mRNA
水平明显降低，同时纤维化核心通路
TGF-β1
及其下游靶基因
IV
型胶原和纤维连接蛋白（
fibronectin
，
FN
）的
mRNA
表达水平也明显下降。
Zhou
等
[16]
也发现肾内注射
SOCS2
腺病毒可以减轻
STZ
诱导的
DN
模型大鼠肾脏病变，包括肾小球肥大、炎症和纤维化，
SOCS2
基因转染后，
DN
肾脏中
p-JAK2
、
p-STAT1
和
p-STAT3
以及促炎因子
[MCP-1
、
IL-6
和肿瘤坏死因子
-α
（
tumor necrosisfactor-α
，
TNF-α
）
]
和促纤维化因子（
TGF-β1
、
IV
型胶原和
FN
）的蛋白表达水平显著下调。总之，研究表明
JAK-STAT
通路在
DN
的进展过程中发挥着重要作用，抑制该通路的活化可以抑制
DN
的进展。
3
中药及其提取物对
JAK-STAT
信号通路的干预作用
3.1
中药提取物对
JAK-STAT
信号通路的影响
3.1.1
黄芩苷
黄芩苷是从黄芩中提取的一种黄酮类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗缺血再灌注损伤、抑制氧化应激、免疫调节、防止致病微生物感染以及解热镇痛等多种药理作用
[17]
。黄芩苷对暴露于高糖环境中的人肾近端肾小管上皮
HK-2
细胞具有显著保护作用，其能够显著抑制
HK-2
细胞中核因子
κB
抑制蛋白（
nuclear factor κB inhibitorproteinα
，
IκB
）和
JAK2
磷酸化以及随后的
IκB
和
JAK2
以及随后的
NF-κB
核转位和
STAT3
磷酸化，并显著降低与
NF-κB
和
STAT3
相关炎症基因如血
管细胞黏附因子
-1
（
vascular cell adhesion molecule-1
，
VCAM-1
）、
IL-β1
、
IL-6
、
ICAM-1
、
TGF-β
和
MCP-1
的表达，以及与
TGF-β
相关细胞外基质蛋白如纤维连接蛋白和
IV
型胶原的蛋白表达，从而发挥抗炎抗纤维化作用
[18]
。
3.1.2
白芍总苷和芍药苷
白芍总苷是芍药苷、氧化芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷以及苯甲酰芍药苷等单萜类化合物的合称，其中芍药苷占总苷量的
90%
。现代研究显示白芍总苷具有抗炎、解痉、镇静、镇痛、保肝以及调节免疫等多种作用
[19]
。在
STZ
诱导的糖尿病大鼠模型中，白芍总苷能显著抑制糖尿病大鼠肾组织
p-JAK2
、
p-STAT3
蛋白水平，同时巨噬细胞浸润（
macrophage
，
ED-1
）和增殖细胞核抗原（
proliferating cell nuclear antigen
，
PCNA
）亦明显降低，从而抑制
DN
的进展
[10]
。芍药苷也能够抑制炎症因子对肾组织的损害，通过调节
JAK2-STAT3
通路的传导显著降低
1
型糖尿病小鼠肾组织中
p-JAK2
和
p-STAT3
蛋白的表达水平，并抑制促炎因子
MCP-1
、
TNF-α
、
IL-1β
和
M1
型巨噬细胞表面标志物诱导型一氧化氮合酶（
inducible nitric oxide synthase
，
iNOS
）的
mRNA
表达水平，从而发挥肾脏保护作用
[20]
。因此，白芍总苷和芍药苷具有很好的抗
DN
疗效，是防治
DN
的潜在治疗药物。
3.1.3
雷公藤多苷和雷公藤甲素
雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤中提取的一种脂溶性混合物，其中雷公藤甲素及二萜类化合物是雷公藤多苷的主要活性物质，临床上发现雷公藤多苷具有免疫调控、抗肿瘤、抗炎等药理作用
[21]
。孟斌等
[22]
采用高脂饲料喂养联合
ip STZ
构建
DN
大鼠模型，发现雷公藤多苷能显著降低
DN
大鼠肾组织
p-JAK2
和
p-STAT3
蛋白相对表达量，抑制
JAK2-STAT3
通路活化，同时肾组织炎症因子
γ
干扰素（
interferon γ
，
INF-γ
）、
TNF-α
、
IL-6
、
MCP-1
蛋白表达明显降低，进而改善肾脏损伤。另外通过细胞实验证实由高糖
诱导的足细胞损伤中
podocin
、
nephrin
的
mRNA
表达的下降均可被雷公藤甲素所抑制，进一步研究发现其可能通过抑制
p-JAK2
、
p-STAT3
、
IL-6
、
ICAM-1
的蛋白和
mRNA
表达，从而发挥足细胞保护作用
[23]
。
3.1.4
黄芪多糖
黄芪多糖是从豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根茎中提取的水溶性多糖，具有调节免疫、抗肿瘤、护肝、降糖、抗衰老等多种药理作用
[24]
。细胞实验研究发现黄芪多糖可抑制高糖处理的肾小管上皮细胞凋亡、转分化及活性氧的含量，进一步研究发现黄芪多糖可显著抑制肾小管上皮细胞中
p-STAT1
、
p-STAT3
、
E-cadherin
、
α-
平滑肌肌动蛋白（
α-smoothmuscle actin
，
α-SMA
）的蛋白表达及足细胞凋亡，表明其保护作用可能与下调
JAK-STAT
信号通路有关
[25]
。
3.1.5
蛹虫草多糖
蛹虫草多糖为从蛹虫草中提取
的一种多糖类化合物，主要有半乳糖、甘露糖、鼠李糖、木糖和葡萄糖等单糖组成，具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、增强免疫、调节血糖等功能
[26]
。陈丹丹
[27]
采用
STZ
诱导
DKD
小鼠模型和高糖诱导永生化足细胞损伤模型，并给予蛹虫草多糖干预，结果发现
JAK-STAT
通路相关蛋白
JAK1
、
JAK2
、
STAT1
、
STAT3
、
STAT5
、
STAT6
的表达均被抑制，同时足细胞的自噬改善，炎症因子
IL-1β
、
IL-6
、
MCP-1
的
mRNA
水平降低，从而证明蛹虫草多糖可以通过抑制
JAK-STAT
信号，改善足细胞的自噬水平，减少炎症因子的释放，减轻肾脏损害。
3.1.6
黄连多糖
黄连多糖为黄连主要活性成分之一，具有抗糖尿病、抗氧化、抗肝损伤、保护中枢神经系统、抑菌等多种药理作用
[28]
。研究表明黄连多糖能够抑制糖尿病大鼠肾组织氧化应激，下调
p-JAK2
、
p-STAT3
蛋白表达，降低血清
IL-6
、超敏
C
反应蛋白（
hypersensitive-C reactive protein
，
hs-CRP
）和
TNF-α
蛋白含量，改善肾功能，降低尿蛋白排泄，从而发挥肾脏保护作用
[29]
。
3.1.7
肉桂醛
肉桂醛是从樟科植物肉桂树叶中分离得到的一种醛类有机化合物，为肉桂的主要活性成分。现代药理学研究表明肉桂醛具有抗糖尿病及抗肥胖的作用，同时还具有防治循环系统疾病、免疫调节、抗菌及抗肿瘤等作用
[11,30]
。
Huang
等
[11]
研究发现肉桂醛显著抑制晚期糖基化终产物诱导的人肾小管上皮细胞
JAK2-STAT1/STAT3
活化，并促进
JAK-STAT
信号传导的关键负调控因子
SOCS3
蛋白表达，从而抑制细胞外基质蛋白
IV
胶原的表达和细胞肥大，进而起到抗肾纤维化的作用。
3.1.8
紫玉米花青素
花青素是一类可溶性黄酮类色素物质，又称花色素或花色苷，广泛存在于各种被子植物中，而在紫玉米中含量最为丰富，具有抗氧化、清除自由基、抗突变、抗衰老等作用
[31]
。
Li
等
[32]
研究发现紫玉米花青素可降低
db/db
小鼠血葡萄糖水平和蛋白尿排泄，上调足细胞相关蛋白
nephrin
和
podocin
的表达，并抑制肾组织和体外高糖培养的系膜细胞中
非受体酪氨酸蛋白激酶
2
（
non receptor tyrosine proteinkinase 2
，
p-Tyk2
）、
p-STAT1
、
p-STAT3
蛋白磷酸化，抑制血小板衍生生长因子（
platelet derived growth factor
，
PDGF
）、结缔组织生长因子（
connective tissue growth factor
，
CTGF
）、
TGF-β1
、
IV
胶原蛋白的表达，从而起到治疗糖尿病相关性肾小球硬化症的作用。
3.2
单味中药对
JAK-STAT
信号通路的影响
藕节为睡莲科植物莲的干燥根茎节部，具有止血消瘀之功效。王金晶等
[33]
研究发现藕节干预的
STZ
诱导的糖尿病大鼠肾组织
B
淋巴细胞瘤
-2
（
B-cell lymphoma-2
，
Bcl-2
）表达上调，
Bax
、
p-JAK2
、
p-STAT3
蛋白表达下调，表明藕节可通过抑制大鼠肾组织
JAK2-STAT3
通路激活及凋亡因子的表达，继而降低
24 h
尿蛋白定量，改善肾功能，从而延缓
DN
进展。
3.3
中药复方对
JAK-STAT
信号通路的影响
3.3.1
丹蛭降糖胶囊
丹蛭降糖胶囊由牡丹皮、水蛭、生地、泽泻、太子参、菟丝子等组成，方中丹皮、水蛭行气活血，化瘀通络；太子参补益脾肾之气，生地滋养脾肾之阴，菟丝子补肾固精；泽泻清热泻痰浊，具有养阴益气活血之功效。临床证实其
对
2
型糖尿病及其并发症有很好的疗效。
Sun
等
[34-35]
研究发现丹蛭降糖胶囊可抑制高糖培养的系膜细胞及
STZ
诱导的糖尿病大鼠肾组织
