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血糖管理新视角：王静教授详解 TIR 与临床诊疗策略

丁香园内分泌时间 · 公众号 · · 2024-06-21 20:00

正文

一直以来，糖化血红蛋白（HbA _1c ）是评估 2 型糖尿病（T2DM）长期血糖控制的「金标准」。随着持续葡萄糖监测（CGM）的问世和发展，葡萄糖目标范围内时间（Time in Range，TIR）这一新的血糖控制指标随之衍生，而 2020 美国糖尿病协会（ADA）指南对 TIR 这一全新评价血糖控制标准的引入 ^[1] ，TIR 在血糖评估中的地位得到逐渐提升。TIR 的应用和推广使得临床血糖管理能在 HbA _1c 这一经典「金标准」的基础上进一步优化，从而助力改善糖尿病患者预后。

近年来研究发现，多种新型降糖药物对 TIR 及相关指标的积极作用 ^[2-4] 。其中，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）作为一种联合制剂，融合了德谷胰岛素与利拉鲁肽两种药物的优势，两种组分通过多种机制发挥协同作用，可改善血糖控制、实现平稳降糖、降低低血糖风险等，从而改善 TIR ^[2,5] ，为 T2DM 带来了临床获益。

那么，TIR 的应用有何临床意义？临床上，应该如何提高 TIR 呢？为此，我们非常荣幸邀请到了解放军第 903 医院内分泌科主任王静教授对 TIR 这一新的血糖控制指标进行解读，探讨 TIR 在 T2DM 治疗领域的应用与未来前景，共享医学创新成果。

Q1、目前，TIR 这一指标已经越来越受到临床的关注。请问 TIR 这一指标具体是如何反映血糖控制情况的？您可否结合指南更新，谈一谈为何在已有空腹血糖、餐后血糖以及金标准 HbA _1c 等指标的基础上，还要提出 TIR 这一指标呢？

王静教授

TIR 的全称是葡萄糖目标范围内时间，目前这一指标已经越来越受到全球内分泌领域专家的重视，且国内外多个指南已经将这一指标纳入到评判血糖控制是否良好的标准之一。TIR 指代的是在一定时间范围内葡萄糖的达标情况。根据《中国血糖监测临床应用指南（2021 年版）》，TIR 的定义是 24 h 内葡萄糖在目标范围内的时间或其所占的百分比，这一葡萄糖目标应该要做到因人而异，但通常是指 3.9～10.0 mmol/L 或为 3.9～7.8 mmol/L；由 TIR 这一指标还衍生出了葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）两个指标。TAR 是指葡萄糖 > 10.0 mmol/L 或 > 13.9 mmol/L 所占的时间或占比，TBR 则是指葡萄糖 < 3.9 mmol/L 或 < 3.0 mmol/L 所占的时间或占比，两者强调的是尽可能少的高血糖时间或低血糖时间 ^[6] 。通过 TIR、TAR 和 TBR 这三个指标，我们便可全方位且清晰地观察到患者的血糖控制情况，如是否在正常范围内，或是否存在高血糖以及低血糖等情况。2019 年，糖尿病先进技术及治疗（ATTD）大会形成的共识文件《TIR 国际共识》指出，大多数糖尿病患者 TIR（3.9～10.0 mmol/L）控制目标被推荐为 > 70% ^[7] 。

关于为何提出 TIR 这一指标，我认为这与进一步提高糖尿病的管理质量相关。我们知道，血糖监测是糖尿病管理「五驾马车」中非常重要的组成部分，被广泛应用于临床。既往空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA _1c ）均可反映血糖的控制情况，但这三个指标都有其局限性，如空腹血糖和餐后血糖均无法精细反映全天血糖的波动变化；尽管糖化血红蛋白（HbA _1c ）可作进一步补充，具有稳定性高、变异性小等优势，也是目前评估血糖的金标准，但它反映的是前 3 个月的平均血糖，检测结果对调整治疗后的评估存在「滞后效应」，另外，HbA _1c 不能精确反映患者低血糖的风险，也不能反映血糖波动的特征等 ^[6] 。例如，一位患者的 HbA _1c 为 6.5 mmol/L，仅评估 HbA _1c 这一指标，这位患者会被认为血糖控制情况良好，但实际上存在两种可能，一种是血糖控制确实非常平稳，还有一种可能是血糖波动非常大，既存在高血糖，也存在低血糖，这种情况也会使得 HbA _1c 这一指标控制在正常范围内。因此，HbA _1c 不能准确反映患者血糖的波动特征，尤其是不能够发现患者的低血糖风险。

而随着近年来持续葡萄糖监测（CGM）技术的发展，血糖的评估方式发生了较大的改进，为了全面了解血糖的波动特征和实现高质量的血糖管理，TIR 应运而生。目前，除了空腹血糖、餐后血糖以及金标准 HbA _1c 等指标外，TIR 成为了 CGM 报告中评估血糖变异性的关键指标之一 ^[8] 。目前，TIR 已被国内外权威指南推荐作为血糖控制的重要指标之一 ^[9,10] 。

Q2、刚才您介绍了 TIR 这一指标的产生背景及指南推荐情况。您可否进一步为我们详细解读下，TIR 达标对于 T2DM 并发症风险的降低有何重要意义呢？

王静教授

根据 TIR 的定义和《TIR 国际共识》推荐的控制目标，我们认识到 TIR 达标实际上代表了血糖的高质量控制 ^[7] 。目前已有越来越多的循证医学证据发现，TIR 达标对于 T2DM 并发症风险的降低有着非常重要的意义：

首先，TIR 达标具有降低糖尿病微血管并发症发生风险的获益： 一项纳入了 3,262 例 T2DM 患者的横断面研究发现，CGM 测定的 TIR 与不同严重程度的视网膜病变均呈明显负相关，即 TIR 数值越高，视网膜病变风险就越低，而且这种相关性独立于 HbA _1c ，这提示 TIR 可提供 HbA _1c 所无法反映的额外血糖信息 ^[11] ；另一项纳入了 349 例 T2DM 患者的横断面研究则分析了 TIR 与心脏自主神经病变的关系，结果显示，随着 TIR 数值的提升，心脏自主神经病变的患病率以及严重程度均呈明显下降趋势 ^[12] 。

其次，TIR 达标提示与降低糖尿病大血管并发症发生风险相关： 一项在 2,215 例 T2DM 患者中探讨 CGM 评估的 TIR 与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）相关性的研究发现，与 CIMT 正常的患者相比，异常增厚（≥ 1.0 mm）患者的 TIR 明显降低，TIR 每增加10%，CIMT 异常增厚的风险降低 6.4% ^[13] 。既往有研究提示，CIMT 是心血管事件的独立预测因子 ^[14] ，因此这项研究间接揭示了 TIR 可能对动脉粥样硬化进展有预测作用。

此外，还有一项大型随机、双盲、对照研究（即 DEVOTE 研究）的事后分析显示，T2DM 患者的TIR 与首次主要心血管不良事件（MACE）、严重低血糖发作和微血管事件的发生时间均呈显著负相关 ^[15] 。由此可见， TIR 作为近年来一个新兴血糖控制指标，对于 T2DM 并发症风险具有一定的预测作用，同时 TIR 达标无论是对于降低糖尿病微血管并发症风险还是大血管并发症风险都有获益，这对于临床防控 T2DM 并发症具有重要意义。

Q3、在临床实践中，TIR 的设定目标应遵循个体化原则。能否请您基于并发症风险分层，为我们具体讲解下 TIR 个体化目标应该如何制定？

王静教授

近年来，个体化原则已经成为 T2DM 管理中的一个重要治疗原则，这也就是临床中强调的「因人而异」 ^[16] 。2019 年，ATTD 发布的共识文件《TIR 国际共识》建议，针对不同类别的人群，需设定不同的 TIR 目标 ^[7] ，这与既往对 T2DM 患者设定 HbA _1c 时需遵循个体化原则一样 ^[9] 。中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布的《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 版）》指南也建议，TIR 应高度个体化，同时关注患者的低血糖以及血糖波动 ^[9] 。一个多国内分泌学家和糖尿病学家小组审查了现有的关于 TIR 的建议，并给出了基于并发症风险分层时 TIR 个体化目标的制定，具体可以分为以下 4 部分人群（图 1） ^[17] ：

针对低血糖风险高（如存在肝/肾疾病）的人群：建议提高葡萄糖目标范围的下限值，为 5.0～10.0 mmol/L，TIR 要求 > 70%，TAR < 25%，TBR < 5%；

针对合并微血管并发症的人群：葡萄糖目标范围为 4.4～10.0 mmol/L，TIR 要求 > 70%，TAR < 25%，TBR < 5%；

针对合并大血管并发症的人群：也建议提高葡萄糖目标范围的下限值，为 4.4～10.0 mmol/L，TIR > 70%，TAR < 25%，TBR < 5%；

针对并发急性感染的人群，可以再细分为非住院患者和住院患者：

① 对于非住院患者：葡萄糖目标范围为 4.4～10.0 mmol/L，TIR 要求 ≥ 75%，TAR < 20%，TBR < 5%；

② 对于住院患者：葡萄糖目标范围为 7.8～10.0 mmol/L，TIR 要求 > 80%，TAR < 15%，TBR < 5%。对于这一人群 TIR 目标的制定，主要是基于在急性感染期间使用退烧药（如对乙酰氨基酚）时，会对 CGM 读数产生影响，从而得出一个虚假的较高值，因此将目标值保持在这一范围内。

图 1 基于并发症风险分层时 TIR 个体化目标的制定（图源：文献 17）

Q4、基于 TIR 重要的临床意义，目前已有临床研究开始探索联合制剂对患者 TIR 的改善作用，其中德谷胰岛素利拉鲁肽作为首个基础胰岛素与 GLP-1RA 的联合制剂，您能为我们分享德谷胰岛素利拉鲁肽在改善 TIR 方面具体有哪些获益呢？

王静教授

德谷胰岛素利拉鲁肽作为首个基础胰岛素与 GLP-1RA 的联合制剂，融合了德谷胰岛素与利拉鲁肽两种药物的优势，覆盖了 T2DM 多种发病机制，从而可通过机制互补发挥协同降糖作用 ^[18] 。DUAL VIII 和 DUAL V 等经典研究提示，无论是未使用胰岛素治疗还是已使用胰岛素治疗的 T2DM 患者，经过德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后，均可显著改善血糖控制、降低低血糖风险，并且具有平稳降糖和体重获益等多重获益 ^[19,20] 。

对这两项研究进行事后分析发现，在未使用胰岛素 T2DM 患者中，与甘精胰岛素 U100 相比较，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可显著改善患者的 TIR 与 TAR，TIR 达 90.1%，且 TAR 和 TBR 均达到指南推荐的控制目标；此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后 TIR ≥ 70% 的患者比例以及 TIR 增加 ≥ 5% 的患者比例均显著更高；而对于基础胰岛素控制不佳的 T2DM 患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的 TIR 高达 83.5%，也显著高于甘精胰岛素 U100 ^[21] 。

德谷胰岛素利拉鲁肽在 TIR 方面的获益，也是得益于其两个组分的协同作用，即德谷胰岛素平稳控制空腹或基础血糖，利拉鲁肽则可有效降低空腹和餐后血糖，二者机制互补，则实现了平稳控制全天血糖的目的，从而促进 TIR 达标，给患者带来血糖的高质量管理 ^[18,21] 。

Q5、除了改善 TIR 之外，德谷胰岛素利拉鲁肽相对于单药胰岛素还会给 T2DM 患者带来哪些获益？在德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的实际应用过程中，您有哪些宝贵的临床经验可以跟我们分享呢？

王静教授

除了改善 TIR 外，根据临床研究，德谷胰岛素利拉鲁肽还可带来以下多个方面的获益：

血糖达标率方面： 德谷胰岛素利拉鲁肽能够有效改善 HbA _1c ，改善空腹血糖、餐后血糖以及血糖监测中的 9 点血糖谱，且 TIR 可达 90% 以上 ^[5] ；

体重获益方面： DUAL VII 研究显示，德谷胰岛素利拉鲁肽与基础-餐时胰岛素这种可能引起体重增加的方案相比，不仅降糖疗效相当，且可带来体重获益 ^[22] ；对于 HbA _1c 水平较高的 T2DM 患者，德谷胰岛素利拉鲁肽与基础-餐时胰岛素方案相比，在降糖疗效相当的前提下，既能减少胰岛素用量，还能带来体重获益 ^[23] ；

安全性方面： 这是临床医生特别关注的一个方面，与基础-餐时胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽在胰岛素用量更少的情况下，不仅降糖疗效相似，还可降低低血糖风险，且胃肠道不良反应事件更少 ^[23] ；

改善胰岛 β 细胞功能和心血管风险标志物方面： 相较于基础胰岛素，德谷胰岛素利拉鲁肽可提高胰岛素分泌率，改善 β 细胞功能 ^[24] ；此外，德谷胰岛素利拉鲁肽可降低收缩压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、游离脂肪酸和脑钠肽（BNP）等心血管风险标志物 ^[25] 。

关于临床的应用细节，我认为需要注意德谷胰岛素利拉鲁肽在特殊人群中的使用 ^[5] ：

在 65 岁及以上的老年患者，轻、中度和重度肾功能不全（内生肌酐清除率 ≥ 15 mL/min）的患者和轻、中度肝功能不全（Child‑Pugh 分级 A、B 级）的患者中使用时，应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。

另外需要注意德谷胰岛素利拉鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往史或家族病史的患者、多发性内分泌腺瘤病 2 型（MEN2）患者。如血清降钙素显著升高（如 > 50 ng/L），可能提示甲状腺髓样癌，如检测发现血清降钙素升高时，需进一步评估，以除外甲状腺髓样癌。对于伴有家族性甲状腺癌和乳头状及滤泡状甲状腺癌遗传易感性的患者使用该药时应谨慎，应做进一步评估。但分化型甲状腺腺癌术后的患者可以使用该药。

Q6、在您看来，哪些人群可选择德谷胰岛素利拉鲁肽注射液？在这些人群起始或转换治疗时，关于剂量应该如何选择和调整？另外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的不良反应发生情况如何，临床上应该如何应对这些不良反应？

王静教授

关于德谷胰岛素利拉鲁肽的应用人群和不良反应确实是临床上会比较关心的问题，在我个人的临床应用中，我认为，在遵循指南推荐的前提下，以下人群是可选择德谷胰岛素利拉鲁肽的 ^[5] ：

第一，是口服降糖药失效的人群，建议起始治疗方案可选择德谷胰岛素利拉鲁肽注射液。 在临床上对于这类患者使用德谷胰岛素利拉鲁肽作为起始治疗时，需注意以下细节：

① 建议从小剂量开始，如 10 剂量单位（10 U 德谷胰岛素和 0.36 mg 利拉鲁肽）起始，这是一个适合大多数患者的合理剂量；对于部分胰岛功能较差或者偏瘦的患者，我认为可以从 8 剂量单位起始，这个需要「因人而异」；

② 在剂量调整时，应遵循个体化原则，根据患者自我血糖监测的空腹血糖（FPG）水平进行调整，一般每周调整 1～2 次，根据患者的血糖情况每次调整酌情增加或减少 2～4 剂量单位，直至 FPG 达标。例如，如果 FPG 目标为 < 7.0 mmol/L，患者 FPG 在 7～10 mmol/L 时，每次调整可增加 2 剂量单位，如果患者 FPG > 10 mmol/L，则可增加 3～4 剂量单位。

③ 另外，患者在应用德谷胰岛素利拉鲁肽后，联合口服降糖药方案时，几乎所有口服降糖药都可联用，除外二肽基肽酶 Ⅳ（DPP-4）抑制剂，这一药物往往不可与德谷胰岛素利拉鲁肽联用。

第二，应用基础胰岛素不达标的患者，建议转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液。 临床上，对于从这类患者在转换为德谷胰岛素利拉鲁肽时需注意以下细节：

① 建议起始转换治疗剂量不超过 16 剂量单位（16 U 德谷胰岛素和 0.6 mg 利拉鲁肽），可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整剂量单位或进行等剂量单位转换，这是为了避免超过首次起始大于 0.6 mg 剂量的利拉鲁肽可能带来的一过性胃肠道不良反应；

② 当需要剂量调整时，可根据患者的降糖疗效和不良反应进行调整，如 FPG 控制不佳，可继续增加 2～6 剂量单位。

在临床上，我认为只要把握好用量，使用德谷胰岛素利拉鲁肽时所碰到的不良反应发生情况较少。常见的不良反应包括低血糖和胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻和便秘等），在我个人的临床实践中，从小剂量开始，一般经过对症处理后，患者基本上可以耐受。当使用德谷胰岛素利拉鲁肽时高于需要剂量、遗漏进餐或进行计划外剧烈活动没有及时进食时，则可能会出现低血糖 ^[5] ，因此临床上需要提醒患者，因为该药也含有胰岛素，在使用德谷胰岛素利拉鲁肽时仍需要关注低血糖的风险。总体而言，临床上使用德谷胰岛素利拉鲁肽时，需要关注的是低血糖和胃肠道反应两方面的不良反应，尤其是低血糖问题。

专家介绍

王静教授

解放军第 903 医院内分泌科名誉主任、主任医师、硕士生导师

• 中国医师协会内分泌与代谢病科分会委员

• 全军内分泌专业委员会委员

• 浙江省医学会内分泌分会副主任委员

• 浙江省医师协会内分泌代谢病分会副会长

• 原南京军区内分泌分会副主任委员

• 中央军委保健委员会会诊专家

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