1.
试验药物简介
Atezolizumab
是罗氏研发的抗
PDL-1
单克隆抗体，本试验的适应症是
局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌
。
2.
试验目的
本项研究的目的是评价
Atezolizumab
作为二线治疗药物在局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌患者中的安全性。本研究还将评价
Atezolizumab
的治疗疗效并探索可能与
Atezolizumab
相关的肿瘤标志物
3.
试验设计
试验分类：
安全性和有效性
试验分期：
III
期
设计类型：
单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：
国际多中心
试验人数：
总体
1000
人，中国
50
人
4.
入选标准
1
签署知情同意书
2
年龄≥
18
岁
3
组织学证实的局部晚期（
T4b
、任何
N
；或者任何
T
、
N2
？
3
）或转移性（
M1
，
IV
期）尿路上皮或非上皮癌–尿路癌症包括膀胱癌、输尿管癌、尿道癌和肾盂癌–原发性非尿路上皮癌包括
WHO
分类中列出的所有亚型（参见附录
8
）关键合格性标准：
-
局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌
-
前序
1-3
线治疗期间或治疗后出现疾病进展
- ECOG PS
为
0
、
1
或
2 -
强制性采集肿瘤样本直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或患者决定退出研究，或患者死亡
Atezolizumab
—
F. Hoffmann-LaRoche Ltd 30/MO29983,
研究方案
,
中文版本
5.0,2017
年
7
月
1
日
;
基于英文版方案
5.0,2017
年
5
月
19
日如果经过不同研究中心两位病理学专家的独立审查，允许
Bellini
集合管癌患者入选研究–排除淋巴瘤、肉瘤和肾细胞癌
4
根据实体瘤疗效评价标准第
1.1
版具有可测量和
/
或不可测量病灶的患者允许入选
5
既往必须接受过
1
种联合化疗方案（如
MVAC
、
GC
等）来治疗无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌–之前接受过辅助
/
新辅助化疗，且在治疗
12
个月内出现疾病进展的患者允许入选–无法耐受之前全身治疗的患者允许入选，前提是至少接受过
2
个周期的治疗–允许患者接受以铂类或非铂类药物为基础的化疗方案
6
具有可用于提交的代表性福尔马林固定石蜡包埋（
FFPE
）肿瘤标本组织块–仅接受采用空芯针（≥
3
个针芯）、打孔、切除、或钳式活检等方法获取的组织样本。细针穿刺、刷涂、骨组织以及灌洗样本不予接受。–如果无法提供适当的肿瘤样本，可在研究筛选期进行活检样本采集。–仅对于当地法律和法规禁止发送肿瘤样本组织块至外部中心实验室的中心，标本切片可以接受。每个肿瘤样本必须准备和发送
15
张未染色的连续肿瘤样本切片。详细信息参见样本处理手册。
7
东部肿瘤协作组（
ECOG
）体能状态评分
0
、
1
或
2
。
8
预期寿命≥
12
周
9
按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前
2
周内获得：–中性粒细胞绝对计数≥
1500
个细胞
/
μ
L
（在首次研究药物治疗前的
2
周内未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗）–白细胞计数＞
2500/
μ
L
–淋巴细胞计数≥
500/
μ
L
–血小板计数≥
100,000/
μ
L
（在首次研究药物治疗前的
2
周内未接受输血治疗）–血红蛋白≥
9.0 g/dL
（为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗）–天冬氨酸氨基转移酶（
AST
）、丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）和碱性磷酸酶≤
2.5
×正常上限（
ULN
），但下列情况除外：确诊肝转移的患者：
AST
和
/
或
ALT
≤
5
×
ULN
有肝或骨转移证据的患者：碱性磷酸酶≤
5
×
ULN
。–血清胆红素≤
1.5
×
ULN
。血清胆红素水平≤
3
×
ULN
的
Gilbert
病患者可入选–肌酐清除率≥
15 mL/min
（
Cockcroft-Gault
公式计算的数据）–国际标准化比值（
INR
）以及活化部分凝血活酶时间（
aPTT
）≤
1.5
×
ULN
。这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，必须是在一个稳定的剂量。
10
已接受过治疗的无症状性中枢神经系统（
CNS
）转移患者，只要符合下列所有标准，即可参与本项研究：–中枢神经系统之外的可评估病灶–无颅内或脊髓出血病史–无显著的血管源性水肿证据–开始研究治疗前
7
天内未进行立体定向放疗或开始研究治疗前
2
周内未进行全脑放疗或神经外科切除术–筛选
CNS
影像学检查距离完成放疗或手术切除的时间≥
2
周–在
CNS
定向治疗结束后至筛选期影像学检查之间的影像学检查证实中期稳定（即，无疾病进展）注意：允许患者接受稳定剂量的抗惊厥药物或≤
20 mg/
日泼尼松（或剂量当量）治疗
11
对于具有生育能力的女性：同意在治疗期间以及
Atezolizumab
末次给药后至少
5
个月内禁欲（避免异性性交）或采取年失败率＜
1%
的避孕措施–已过月经初潮但尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥
12
个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过绝育手术（摘除卵巢和
/
或子宫），则认为该患者有生育能力。–年避孕失败率＜
1%
的避孕措施包括双侧输卵管结扎、男性绝育和正确使用已确立的抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器，以及铜质宫内节育器。
Atezolizumab
—
F. Hoffmann-LaRoche Ltd 32/MO29983,
研究方案
,
中文版本
5.0,2017
年
7
月
1
日
;
基于英文版方案
5.0,2017
年
5
月
19
日–应相对于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方
12
研究者认为受试者能够遵守本研究方案
13
针对无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌，必须接受过至少一线（且不超过三线）药物治疗，且在治疗期间或治疗后出现疾病进展–之前接受过辅助
/
新辅助化疗，且在治疗
12
个月内出现疾病进展的患者视为针对转移性疾病接受一线治疗–无法耐受之前全身治疗的患者允许入选，前提是至少接受过
2
个周期的治疗–允许患者接受以铂类或非铂类药物为基础的化疗方案–针对局部晚期疾病给予以治愈目的的放射增敏的低剂量化疗不视为全身化疗。
5.
排除标准
1
之前针对无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌接受过三线以上的全身治疗
2
在开始研究治疗前
4
周内，接受了其他试验药物治疗或参与其他以治疗为目的的临床试验–在开始研究治疗前
4
周内，参加了以治疗为目的的其他临床试验，但在试验前未接受活性药物治疗的患者允许入组。–在开始研究治疗前
4
周内，参加了以治疗为目的的其他临床试验，但处于之前试验的随访期内，且在启动研究治疗前停用活性药物治疗≥
4
周的患者允许入组。
3
研究治疗开始前
2
周内接受过化疗
4
研究入选时正在接受放疗（针对中枢神经系统的放疗，请参见入选标准
10
）
5
处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕–未绝经（绝经定义为非治疗诱导性闭经≥
12
个月）或未进行绝育手术的女性，在开始试验药物治疗的前
2
周内，血清妊娠检测结果必须呈阴性。
6
有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，包括严重肝脏疾病（如肝硬化、未控制的严重癫痫疾病，或上腔静脉综合征）
7
重大心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（
III
级或更高）、
3
个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛–已知患有冠状动脉疾病、或左心室射血分数＜
50%
的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家
8
提示需要接受肾脏移植的严重肾脏疾病
9
开始研究治疗前
2
周内出现严重感染的症状和体征，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等
10
开始研究治疗前
4
周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）
11
对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、过敏反应或其他超敏反应病史
12
已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或
Atezolizumab
制剂任何成分过敏或有超敏反应
13
存在自身免疫性疾病（附录
5
）病史的患者允许入选，前提是该类疾病得到控制，且在过去的
12
周内接受了稳定治疗（即，相同治疗、相同剂量），下述情况除外：–患者接受阿贝西普或贝拉西普合并治疗，除非治疗已暂停
>8
周–存在严重或危及生命的免疫相关事件病史的患者–允许患者在入选研究时存在不超过
1
种自身免疫性疾病，除非其中一种疾病为：接受稳定剂量甲状腺激素替代疗法的自身免疫相关的甲状腺机能减退接受稳定剂量胰岛素治疗的已得到控制
I
型糖尿病存在诸如特应性疾病或者儿童期关节痛等此类病史，该情况下出现临床疑似自身免疫病的可能性较小。另外，不排除经感染药物治疗后缓解的急性感染性疾病出现一过性自身免疫性表现（例如，急性莱姆关节炎）白癜风
14
既往接受过异基因造血干细胞移植或实体器官移植
15
有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部计算机断层扫描（
CT
）发现活动性肺炎证据–放疗区域存在放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究
16
活动性乙型肝炎（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原
[HBsAg]
检测结果阳性）或丙型肝炎患者–既往
HBV
感染或
HBV
感染已治愈（定义为
HBsAg
检测结果阴性和乙肝病毒核心抗体阳性
[
抗
-HBC]
抗体检测结果阳性）的患者可参与本项研究–对于
HCV
抗体检测结果阳性的患者，仅当
HCV RNA
的聚合酶链反应（
PCR
）检测结果为阴性时才可参与本项研究
17
活动性结核
18
研究治疗启动前
4
周内使用活化减毒疫苗–流感疫苗仅允许在流感季节接种（如北半球：约
10
月至次年
3
月；南半球：
4
月至
9
月），且必须不能为减毒活疫苗。–患者在开始研究治疗前
4
周内或者在研究治疗期间的任何时间或研究结束后的
5
个月内，均不得进行减毒活流感疫苗接种（例如：
FluMist
？）
19
既往接受过
CD137
激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗
CTLA-4
、抗
PD-1
和抗
PD-L1
治疗性抗体治疗–允许入选既往接受过抗
CTLA-4
治疗的患者，前提是从抗
CTLA-4
末次给药至
Atezolizumab
首次给药之间的时间至少为
5
个半衰期（大约
