αβTCR与γδTCR：相似但不同

bioSeedin柏思荟 · 公众号 · · 2024-07-13 17:30

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T细胞通过TCR识别抗原肽，启动免疫应答，是T细胞疗法的核心分子。根据TCR的不同，将T细胞分为αβ和γδT细胞。TCRαβ和TCRγδ虽然相似，但也有诸多不同。

TCR结构异同

TCR-α、TCR-β、TCR-γ和TCR-δ链可分为可变区（V）和恒定区（C）。在T细胞的胸腺发育过程中，RAG1/2重组酶将基因片段组装成编码V区的基因，这一过程称为体细胞重组（somatic recombination）。V区包括具有Ag结合位点的膜远端免疫球蛋白样结构域。

TCR的 C 区是一个完整的基因片段，包括膜-近端免疫球蛋白样结构域、连接肽（connecting peptide，CP）、跨膜区（transmembrane，TM）区和细胞质尾部。

尽管TCR-αβ和TCR-γδ的V区表现出相似的整体结构，但C区差异很大。与TCR-αβ相比，TCR-γδ的免疫球蛋白样结构域与CP中二硫键之间的距离更长，TCR-β的C区域中的保守FG环在TCR-γ中要短得多。FG环可能参与TCR αβ 与CD3的关联，并且应该在αβ TCR诱导的信号传导中发挥作用。

TCR-αβ C区和 TCR-γδ C区的表面在形状和电荷分布上都没有明显的相似之处。由于CD3与C区相互作用，TCR-αβ和 TCR-γδ之间C区的差异是功能差异的基础。

TCR/CD3复合物异同

CD3复合物包括CD3ε、CD3γ、CD3δ和CD3ζ。

人类 αβ 和 γδ TCRs，CD3复合物组成相同，即：TCRαβCD3ε2γδζ2或TCRγδCD3ε2γδζ2。

然而，小鼠 αβTCR和γδ TCR CD3复合物组成化学计量不同。小鼠αβ TCR与人αβ TCR相同的CD3亚基，但小鼠γδ TCR缺乏CD3δ，相反掺入两个CD3γ，即：TCRγδCD3ε2 γ2ζ2。

TCR的信号对于αβ和γδ T细胞的发育至关重要 ，因此，不能在细胞表面组装TCR的前体T细胞，T细胞发育中断。

αβ 和 γδ TCR 的一个特征是它们能够与 Fc 受体 γ链（FcR-γ）交换一条或两条 CD3 ζ链，以掺入FcR-γ/CD3ζ异二聚体或 FcR-γ 同源二聚体。由于CD3ζ包含三个ITAM，而 FcR-γ 只有一个ITAM，因此用FcR-γ替换CD3 ζ 可能会降低TCR的信号传导能力。

尽管CD3复合物的相同亚基被掺入人αβ和γδ TCR中，但 CD3δ和CD3γ 表现出不同的糖基化模式 。掺入人γδTCR中的CD3 δ主要携带复合的N-连接低聚糖，而掺入人αβ TCR 中的 CD3 δ含有复合和高甘露糖碳水化合物。

与γδ TCR复合物相比，αβ TCR中的CD3δ不能被高尔基体中的糖基转移酶很好地接触，保持高甘露糖模式。相反，在γδ TCR中，酶可以很好地接触CD3δ，并产生复杂的N-连接寡聚糖。

CD3γ掺入人αβ TCR，比掺入人γδ TCR，有更高的唾液酸化。

当组装成αβ或γδTCR时， CD3 朝向配体结合链的 方向可能会有所不同。

解析胞外和跨膜结构域的结构显示，CD3εγ和CD3εδ的胞外域位于TCRαβ异二聚体的一侧，顺序为CD3 δ：CD3 ε：CD3 γ：CD3 ε。

CD3εδ主要与TCR-α形成接触 ， CD3εγ 结合在TCR-β上 。因此，在人αβ TCR中，CD3γ可以在生化上与TCR-β交联。相反，CD3γ不能与TCR-γ交联（TCR-β同源亚基）。相反，CD3γ与TCR-δ交联（TCR-α同源亚基）。这可能导致αβ和γδ TCR的胞外域的不同整体重排，也可能适用于TM区域。

TCR αβ TM 区域中参与 TCR αβ 和 CD3 之间关键相互作用的极性氨基酸也存在于 TCRγδ 中。然而， TCRαβ和TCRγδ TM区域中其他氨基酸的序列差异很大 。人类TCR-α的K258可能与CD3 ε的D137和CD3 δ的D111形成盐桥。TCR-δ的相应K 可能与CD3 ε中的D137和CD3 γ中的E122建立类似的相互作用。

类似地，对应于人TCR-β的K288的人TCR-γ的K 可能与CD3 ε的D137和CD3 δ的D111相互作用。由于小鼠γδ TCRs不整合 CD3 δ，小鼠TCR-γ的相应K 可能与CD3ε和CD3γ相互作用。

人TCR-α的N243接触CD3 δ CP中的Q94和C96。人类TCR-δ的相应N可能与CD3 γ的Q105和C107相互作用。TCR-δ的R和TCR-γ的Y对应于人TCR-α的R253和人TCR-β的Y282，可能与CD3 ζ建立类似的接触。

大多数CD3接触TCR αβ的CP区域氨基酸，在TCRγδ中找不到。TCR-α的E233和T238与CD3ζ形成接触，以及与CD3ε相互作用的TCR-β的W259就是这种情况。因而CD3朝向TCRγδ的位置与朝向TCRαβ位置不同。

识别配体的异同

αβTCR和γδ TCR对配体识别，涉及TCR-α，TCR-β，TCR-γ和TCR-δ链的三个CDR。虽然CDR1和2是种系编码的，但CDR3的编码序列是由体细胞重组产生的。因此， CDR3是配体结合TCR链中变化最大的区域 。

αβ TCR的激动配体是存在于MHC分子上的外来或突变肽 。CD4 + T细胞识别MHC II类上的肽，而CD8 + T细胞识别MHC I类上的肽。一个罕见的例外是iNKT通过CD1识别脂质抗原。

αβTCR与γδTCR：相似但不同

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