华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：
Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories，详情参见：
跨越边界：欢迎参加华人抗体协会2024年年会
在细胞之间 (如免疫细胞与肿瘤细胞)和同一个细胞(如肿瘤细胞)上，都存在配体与受体 (如TCR -peptide/MHC)，或受体与受体 (如HER2 - HER3)的相互作用。在此前的研究中，基于对细胞内靶点的关注 (如p53，KRAS等)，人们尝试筛选抗体以模拟TCR，结合相应peptide/MHC。比如Christopher Garcia等利用特殊设计的scFv抗体库以模拟TCR alpha 和beta 链，建立了便于进行模拟TCR的抗体的筛选，并基于此类抗体构建T cell engagers。同样，利用双抗的cis targeting，同时结合在细胞的两个受体上，可以作为抑制剂或者激动剂调控信号通路。本文分别介绍不同类型的双抗在调控配体/受体相互作用方面的发现。
1. 从抑制剂到激动剂，双抗内抗体之间距离和位置有重要影响
首先让我们
回顾一篇
10
年前来自
AbbVie
的文章。
这篇文章不仅是笔
者在双抗研究的启蒙，相信很多研
究者也借鉴过或参与过近似的研究。
在文章中，研究者们通过双抗
(DVD-Ig)
分别结合
HER2
的两个不同结构域，阻碍形成
同源二聚体和磷酸化，达到抑制信号
通路
的目的。
虽然双抗中两个单独的抗体都是抑制剂，但是有意思的是，他们在研究中发现
linker
的类型
/
长度和
orientation
的不同，会让双抗成为抑制剂或激动剂。
而且这种抑制剂到激动剂的转换，需要双抗中两个抗体臂的同时参与。单一抗体臂 (half DVD)会丧失激动剂作用。文章虽然没有提供晶体结构，但可能和MEDI4276类似，需要两个臂分别结合两个受体。
从机理上看，linker的类型/长度和抗体的orientation决定了双抗中两个臂，或两个抗体(或paratopes)之间的距离和结合方式。以该DVD-Ig为例，如果两个不同抗体可以有效拉开两个HER2受体的距离(或稳定两个受体的相对位置)，使其不形成二聚体，那么该双抗可发挥抑制剂的功能；如果双抗中两个不同抗体拉近了两个HER2的距离，促使其形成二聚体，那么就会成为激动剂，促进细胞增殖。其文章中也谈到了不同受体的表达量，不同细胞类型也会对具体作用机理产生一定影响。
2. 利用双抗激活细胞因子受体，有进一步的开发空间
作为介绍及阐述DVD-Ig设计和作用机理的重要文献，这种双抗的设计理念对针对其他受体的药物研发也有很大的启示。特别是近年来，人们对细胞因子(如IL-2, IL-15, IL-18等)方面有了进一步的认识，一些药物如Eciskafusp alfa (PD-1 x IL-2 mutein) 进入临床，利用工程化改造的IL-2达到更精准的信号激活。通常天然的细胞因子具有1) 不能精确靶向特定细胞群; 2) 不能精确调节活性; 3) 成药性不佳等劣势。如经典的对于IL-2的改造，通过如phage display等技术，使得改造后的IL-2 mutein倾向于结合特定的IL-2 receptor chains (Eciskafusp alfa倾向于结合IL-2 receptor beta/gamma，或有的研究倾向结合不同IL-2 receptor chains)。那么类似的细胞因子受体，是不是可以用双抗模拟细胞因子，分别特异性结合不同chains，达到激活信号通路的目的呢？多年前Teneobio的研究者们进行了尝试，并开发了 TNB-409：
他们找到了分别针对IL-2 receptor beta和gamma的VHH抗体，并两两组合不同的抗体，测试其功能活性。对于直接混合两种单抗(图中Admixture)，研究发现其并不由有效激活信号通路。而在构建成双抗后，在特定组合下可达到较好的激活效果。同时进一步的研究也发现，优选后的双抗具有更倾向激活CD8+ T cell 和NK细胞的特征。
去年Merck也发表了针对IL-18 受体的双抗研究。同样基于VHH抗体，文章开发了激活IL-18受体信号通路的双抗激动剂。而且这种激动剂不会受到IL-18结合蛋白(IL-18BP, 或decoy receptor)的影响：
同样，使用相同的抗体在不同的双抗构型下，也展示出了不同的激活能力：
我们也可以结合此前AbbVie的文章一起思考，如果目前针对细胞因子受体的激动剂可行，那么是否也可以使用不同的linker或不同的构型开发针对细胞因子受体的抑制剂呢？或者针对其他具有相似结构 (异源二聚/三聚体)的受体，是否双抗/三抗能够在这些受体上达到比天然配体或者单抗更好的激动或者抑制作用呢？同时，如果我们希望更精确的靶向特定细胞，同时具有更精确的信号调控(如从full agonist 到 partial agonist，或从partial antagonist 到full antagonist)，双抗/三抗是否能我们所愿，达到更好的therapeutic window和更好的成药性呢？
综上所述，现在人们已经对用抗体模拟天然配体做了很多尝试，并在不同类型的配体/受体上获得了相当多的经验。随着AI技术的发展，人们也在尝试使用多肽和部分抗体片段生成具有特定构象的paratope。同时，一篇最近的研究也表明，抗体paratope结合抗原更倾向于lock-and-key model，而非induced-fit model (CDR-H3略有不同)。那么畅享未来，是否我们可以普遍性的使用抗体去模拟难以成药的配体，或用在难以准确调控的受体/配体相互作用呢？同时，目前对于使用双抗进行受体调控的方法还需要大量针对linker、抗体及构象的筛选，是否未来可以通过基于受体结构和功能的算法预测，更有效的找到最合适的双抗设计，分别达到激活或抑制的功能？笔者相信，随着这些研究的进行，特别在肿瘤及自身免疫病领域，双抗/三抗的作用机理和开发理念在未来会进一步得到扩展和升级。
参考文献：
1. Yang, X., Nishimiya, D., Löchte,
S.et al. Facile repurposing of peptide–MHC-restricted antibodies for
cancer immunotherapy. Nature Biotechnology 2023
2. Gu J, Yang J, Chang Q, Lu X,
Wang J, et al. Identification of Anti-ErbB2 Dual Variable Domain Immunoglobulin
(DVD-Ig™) Proteins with Unique Activities. Plos One 2014
3. Harris, K.E., Lorentsen, K.J.,
Malik-Chaudhry, H.K. et al. A bispecific antibody agonist of the IL-2
heterodimeric receptor preferentially promotes in vivo expansion of CD8 and NK
cells. Scientific Reports 2021
4. Britta Lipinski, Laura Unmuth,
Paul Arras, et al. Generation and engineering of potent single domain
antibody-based bispecific IL-18 mimetics resistant to IL-18BP decoy receptor
inhibition. mAbs 2023
面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。
协会希望作为加速抗体药物研发的平台，积极助力全球抗体类药物的研发。本次年会将全方位聚焦创新抗体的前沿方向，关注未知领域相关抗体药物的进展，把握全球抗体药物创新研究的机遇。
目前已经确定将出席本次年会的演讲嘉宾包括:
Dr. Gordon Freeman
(Professor of Medicine, Dana-farber cancer institute, Harvard medical school)
、
Dr. Mitchell Ho/何苗壮
（Senior Investigator, National Cancer Institute，华人抗体协会董事和顾问委员会主席，华人抗体协会旗下期刊Antibody therapeutics创刊主编）、
Dr. Zhiqiang An
(Vice-president of drug discovery, UThealth Houston)
、
Dr. Cheng Liu
（Founder, President and CEO, Eureka Therapeutics）
Dr. Janice Reichert
（COO, The Antibody Society, Inc.）、
Dr. Yu Qiu
(Head of AI Innovation - Antibody, Digital Biologics Platform (DBxP)/Large Molecule Research, Sanofi）、
Dr. Man-hee Suh
（CTO, Kactus Biosystems）
、
Dr. Marie Zhu
(CTO, WuXi XDC)以及三位年会墙报获奖者（2024年会墙报投稿见
距离投稿截止还剩2周 | 2024年华人抗体协会年会Poster Presentation
），以及新增加的演讲嘉宾
Dr. Yang Liu
(Founder, Chairman and CEO)，他们将带来创新抗体和CMC生产技术方面的技术报告，将聚焦于前沿领域的热点话题进行讨论，更多重量级演讲嘉宾仍在邀请确认中。
2024年5月11日(星期六)
Boston Cambridge Marriott Hotel
50 Broadway, Cambridge, MA 02142
自即日起，华人抗体协会2024年会
启动
On-line注册，相关注册方式如下，请访问：https://chineseantibody.org/meetings/meeting-2024-annual-conference-2657/，或扫描以下二维码，或点击文末左下角原文链接。
学生（students, post-docs, research associates, etc.）会议
注册费 $15，
会员会议注册费 $30，非会员会议注册费 $50，；
学生晚宴注册费
$100，
会员晚宴注册费 $100，
非会员
晚宴注册费 $150；
华人抗体协会会员注册年会享受优惠，如需进行会员注册，请在https://chineseantibody.org/ 上注册登录，再购买会员。
所有参会人员需要提前登记注册，参会人数和晚宴人数有限，请大家及早注册，若达到接待上限人数，注册将自动关闭。
最后，再次诚邀各位参加华人抗体2024年会，更多关于年会详请，请关注华人抗体协会公众号及官方网站后续更新。
