目录
一、综述2
二、仿制药研发项目汇总3
三、仿制药的研发具体步骤：5
(一)产品信息调研5
(二)前期准备(约一个月完成)：5
1、参比制剂的采购5
2、原料采购5
3、色谱柱及对照品采购5
4、辅料采购：6
5、包材的采购：6
(三)处方工艺研究6
1、原辅料及参比制剂的检验6
2、处方工艺摸索6
3、初步验证工艺8
4、中试生产及工艺验证8
(四)质量研究9
1、质量研究项目的选择及方法初步确定9
2、质量标准的方法学验证10
3、质量对比研究12
4、质量标准的制定14
(五)稳定性研究(中试产品)14
(六)药理毒理研究16
(七)申报资料的撰写、整理16
(八)申报临床及申报现场核查17
(九)临床研究17
(十)申报生产17
一、
综述
根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：
1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。
1.安全性“同”：
对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：
对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。
3.晶型：
晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。
二、 仿制药研发项目汇总
(从立项到申报，时间为10—12个月)
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项目
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项目内容
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所需时间
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（
一
）
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产品信息调研
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质量标准、工艺处方等
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一周
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（
二
）
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前期准备
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1、
参比制剂的采购
2、
原料采购
3、
色谱柱及对照品采购
4、
辅料采购
5、
包材的采购（可放置中试之前）
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一个月
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（
三
）
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处方工艺研究
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1、
原辅料及参比制剂的检验
2、
处方工艺摸索
2.1
辅料相容性试验
2.2
处方筛选
3、
初步验证工艺
3.1
三批小试
3.2
样品检验
3.3
确定处方工艺。
4、
中试生产及工艺验证
4.1
中试批量
4.2
中试生产
4.3
工艺验证
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一周
两个月
半个月
半个月
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（
四
）
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质量研究
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1、 质量研究项目的选择及方法初步确定
2、 质量标准的方法学验证
2.1
质量标准的初步验证（在中试之前）
2.2
系统的方法学验证（中试产品）
3、
质量对比研究
4、
质量标准的制定
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一周
中试产品后一个月
一个月
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（
五
）
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稳定性研究
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1、
影响因素试验
2、
加速试验
3、
长期试验
4、
中间条件试验
5、
稳定性研究结果的评价
另：
包材相容性试验
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半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
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（
六
）
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药理毒理研究
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1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验委托
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资料整理时
用中试产品
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（
七
）
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申报资料的撰写、整理
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1、综述资料
3、 药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床试验资料
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稳定性试验完成后1个月内
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（
八
）
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申报现场核查
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1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
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一个月
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（
九
）
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临床研究
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1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂一般可免临床
3、局部用制剂一般需做临床试验
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（
十
）
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申报生产
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临床试验完成后，整理资料，申报省局。
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一至两个月
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三、 仿制药的研发具体步骤：
(一) 产品信息调研
(约一周完成)
是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。
(二) 前期准备(约一个月完成)：
1、 参比制剂的采购
1)首选已进口或本地化生产的原研产品;
2)如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
3)如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。
4)如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
2、 原料采购
可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。
3、 色谱柱及对照品采购
在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家;对照品的种类(含异构体);对照品的规格;对照品的用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。
4、 辅料采购：
根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。
辅料选用标准：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。
5、 包材的采购：
在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)：包材的种类(口服或注射级);包材的规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。
(三) 处方工艺研究
1、 原辅料及参比制剂的检验
(约一周完成)：
确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。
通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。
2、 处方工艺摸索
2.1 辅料相容性试验
(1)口服固体制剂：
通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：
若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验;若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。
具体做法:
选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
