目录
一、综述2
二、仿制药研发项目汇总3
三、仿制药的研发具体步骤：5
(一)产品信息调研5
(二)前期准备(约一个月完成)：5
1、参比制剂的采购5
2、原料采购5
3、色谱柱及对照品采购5
4、辅料采购：6
5、包材的采购：6
(三)处方工艺研究6
1、原辅料及参比制剂的检验6
2、处方工艺摸索6
3、初步验证工艺8
4、中试生产及工艺验证8
(四)质量研究9
1、质量研究项目的选择及方法初步确定9
2、质量标准的方法学验证10
3、质量对比研究12
4、质量标准的制定14
(五)稳定性研究(中试产品)14
(六)药理毒理研究16
(七)申报资料的撰写、整理16
(八)申报临床及申报现场核查17
(九)临床研究17
(十)申报生产17
一、
综述
根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：
1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。
1.安全性“同”：
对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：
对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。
3.晶型：
晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。
二、 仿制药研发项目汇总
(从立项到申报，时间为10—12个月)
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项目
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项目内容
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所需时间
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（
一
）
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产品信息调研
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质量标准、工艺处方等
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一周
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（
二
）
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前期准备
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1、
参比制剂的采购
2、
原料采购
3、
色谱柱及对照品采购
4、
辅料采购
5、
包材的采购（可放置中试之前）
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一个月
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（
三
）
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处方工艺研究
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1、
原辅料及参比制剂的检验
2、
处方工艺摸索
2.1
辅料相容性试验
2.2
处方筛选
3、
初步验证工艺
3.1
三批小试
3.2
样品检验
3.3
确定处方工艺。
4、
中试生产及工艺验证
4.1
中试批量
4.2
中试生产
4.3
工艺验证
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一周
两个月
半个月
半个月
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（
四
）
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质量研究
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1、 质量研究项目的选择及方法初步确定
2、 质量标准的方法学验证
2.1
质量标准的初步验证（在中试之前）
2.2
系统的方法学验证（中试产品）
3、
质量对比研究
4、
质量标准的制定
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一周
中试产品后一个月
一个月
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（
五
）
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稳定性研究
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1、
影响因素试验
2、
加速试验
3、
长期试验
4、
中间条件试验
5、
稳定性研究结果的评价
另：
包材相容性试验
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半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
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（
六
）
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药理毒理研究
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1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验委托
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资料整理时
用中试产品
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（
七
）
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申报资料的撰写、整理
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1、综述资料
3、 药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床试验资料
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稳定性试验完成后1个月内
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（
八
）
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申报现场核查
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1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
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一个月
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（
九
）
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临床研究
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1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂一般可免临床
3、局部用制剂一般需做临床试验
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（
十
）
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申报生产
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临床试验完成后，整理资料，申报省局。
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一至两个月
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三、 仿制药的研发具体步骤：
(一) 产品信息调研
(约一周完成)
是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。
(二) 前期准备(约一个月完成)：
1、 参比制剂的采购
1)首选已进口或本地化生产的原研产品;
2)如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
3)如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。
4)如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
2、 原料采购
可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。
3、 色谱柱及对照品采购
在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家;对照品的种类(含异构体);对照品的规格;对照品的用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。
4、 辅料采购：
根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。
辅料选用标准：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。
5、 包材的采购：
在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)：包材的种类(口服或注射级);包材的规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。
(三) 处方工艺研究
1、 原辅料及参比制剂的检验
(约一周完成)：
确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。
通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。
2、 处方工艺摸索
2.1 辅料相容性试验
(1)口服固体制剂：
通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：
若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验;若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。
具体做法:
选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：
即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。
例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。
(2)液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。
2.2 处方筛选
(一般采用单因素试验的方法，必要时候可采用正交法)
通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。
(1)固体口服制剂：
①先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。
②选出两到三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。
③确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定，基本上选用主药敏感的因素即可!不要求全部因素都做。
④初步确定处方工艺。
(2)液体制剂：
①根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。
②对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量。
具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%—1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。
③选出一至两个基本性能合格的处方样品，与原研进行影响因素试验，实验项目可适当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。
④初步确定处方工艺。
3、 初步验证工艺
3.1 三批小试
用拟定的处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。
3.2 样品检验
检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准。产品合格，确定处方工艺;产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。
3.3 确定处方工艺
在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。
4、 中试生产及工艺验证
根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此，要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。
4.1 中试批量：
根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。
法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产;所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同;批量为不少于以后大生产的1/10。
4.2 中试生产：
用确定的工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。
4.3 工艺验证：
收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。
资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。
(四) 质量研究
在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定;质量标准的方法学验证;质量对比研究;质量标准的制定。
1、 质量研究项目的选择及方法初步确定
可称为“质量标准草案的初步建立”，此项工作应在辅料相容性试验之前完成。
1.1 遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准(原研标准、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查询?)和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
1.2若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性;如没有杂质对照品，可做一强制降解试验(需要特别注意的是降解程度为5%~10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义)，来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
1.3 质量标准草案的初步建立。
2、 质量标准的方法学验证
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
2.1 质量标准的初步验证(在中试之前完成)
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用;在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。
讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2.2 系统的方法学验证
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目(品种及剂型不同检测项目不同)：
性状;鉴别(理化鉴别和光谱鉴别);一般检查项(按中国药典制剂通则);微生度检测(需进行完整的方法学验证试验);溶出度，有些可以和含量一起验证;
有关物质(需进行完整的方法学验证试验);含量测定(需进行完整的方法学验证试验)、卫生学方法学验证。
其中重点是有关物质和含量的方法学验证。
有关物质验证的内容有：
系统适用性：
取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应
符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
有已知杂质并且杂质对照品可获得的：杂质对照品溶液连续进样的峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：
空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、已知杂质定位试验、峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)。
检测限与定量限：
一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限;信噪比为3：1，为检测限。
线性范围：
一般做5~7个浓度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相对于自身对照浓度)的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试
验(以定量限为起始浓度点)，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：
包括重复性和中间精密度。重复性：6份供试品;中间精密度：不同时间、不同人员、不同仪器，6份供试品，与重复性试验的6个数据一起进行比较。
溶液稳定性：
准确度：
一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替(自身对照，如1%对照，0.5%对照，0.1%对照)。
在做强制降解试验时，同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验(均约5~10%)，这样可以直观比较两者的降解途径是否一致;降解物是否有差异;检查方法对两者的专属性差别(由于拟定的方法多是原研药的检测方法)。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
关于强制降解试验中物料平衡的问题：
①首先，降解强度为5%~10%左右。
②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。
③做峰纯度检查(二极管阵列检测)，二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况(按具体品种而定)。
