发文速度快似“潘展乐”！这波MR风口值得追，引得柳叶刀子刊连发两篇！想上车的速看！

今天馆长在pubmed冲浪的时候，发现柳叶刀子刊连发两篇MR文章 ，这本杂志尤爱孟德尔随机化，基本每月都会发。作为一名临床医生，想必对孟德尔随机化都有所耳闻，学好医学统计也是能高效又省钱发文章的好路子。

今天，馆长要和大家分享一篇特别的文章，它巧妙地运用了孟德尔随机化分析＋中介分析，成功的发表在《eBioMedicine》杂志，基于多个公共数据库，包括 FAERS 、 BIG40 、 PGC 和 MiBioGen ，全面探索了常用药物对大脑结构和精神健康的影响。

这篇文章的创新之处在于，研究者不仅将 MR分析 与 中介分析 相结合，提供了药物效应的遗传学证据，还通过 两步MR 的方法深入探讨了肠道微生物群在药物作用中的潜在中介作用。此外，他们在主要分析之外，还进行了一系列 敏感性分析 ，并且利用了多个公共数据库的GWAS数据，使得整个分析流程紧密相扣，让馆长也不禁为之点赞！更多精彩请听馆长娓娓道来吧~

PS：如果你对如何将孟德尔随机化应用到科研工作感兴趣，或者想要发表高质量的科研文章，却不知从何入手，记得来找馆长哦！馆长这里有无数高分文章套路可复现！

题目 ：使用孟德尔随机化和真实世界药物警戒数据库对常见药物与精神疾病之间的关联进行全面评估

杂志 ：eBioMedicine

影响因子 ：IF=9.7

发表时间 ：2024年08月26日

后台回复“ 666 ”获取原文献，编号240906

研究背景

慢性疾病长期用药可能对大脑结构和精神状况产生的长期影响，特别是考虑到许多药物在上市前的临床试验中仅评估了短期神经精神症状。研究运用孟德尔随机化方法，结合药物警戒数据库分析，探究了六类常用药物与大脑成像衍生表型及八种精神障碍之间的因果关系，特别关注了肠道微生物群作为药物影响大脑和精神健康的潜在中介。以下为流程图：

数据来源

主要结果

1. 通过FAERS数据库分析发现常用药物的精神病学不良反应

研究者通过FAERS数据库对19类常用药物的精神不良事件（AEs）进行回顾性分析，发现其中6类药物与较高的精神AEs显著相关。 白三烯受体拮抗剂 与精神AEs的关联性最强，尤其在“分离性焦虑障碍”中风险最高（图2a）。在对缺失年龄、国家或性别数据的案例进行敏感性分析后， 大多数结果保持稳定 。

IVW-MR分析 发现四类药物与四种精神障碍间存在七种显著关联，如PPARG介导的HbA1c增加与降低双相情感障碍II型风险相关（图2b）。 SMR分析 揭示了与精神分裂症相关的三种药物表达的显著关联（图2c）。调整混杂因素后，这些关联仍然稳健。

图2 常用药物的精神影响

2. 常见药物对IDPs的影响

IVW-MR分析 揭示了八种药物与143个大脑成像衍生表型（IDPs）之间的174个显著关联。 HMGCR抑制剂 对大脑结构有最广泛的正面影响，而PPARG激动剂、SGLT2抑制剂和F10抑制剂主要产生不良影响。GLP1R激动剂与右海马CA3头部和左前楔叶皮层体积增加 显著相关 （图3a-c）。 敏感性分析 支持了这些结果。 SMR分析 显示F2、ABCC8和CACNA2D2与25个IDPs有 显著关联 （图4）。

图3 常用药物对IVW-MR鉴定的IDPs的影响

图4 常用药物对SMR鉴定的IDPs的影响

3. 常用药物对常用药物肠道菌群及胃肠道不良事件的影响

IVW-MR分析 发现五种药物与13个菌属间存在15个显著关联，主要涉及PPARG激动剂、HMGCR抑制剂等（图5a）。 敏感性分析 显示结果稳定， MR Egger分析 也支持IVW-MR的结果。移除与混杂因素相关的IVs后，99.1%的结果保持稳定。在调整了四个混杂因素后，36.9%的直接效应保持显著，64.7%的结果在调整红细胞计数后保持显著或不显著，83.3%的降脂药对肠道微生物群的直接效应在调整HDL和TG后保持显著。 FAERS数据库 分析验证了MR发现，11种药物与更高的胃肠道不良事件显著相关，其中 GLP-1R激动剂 和 血管紧张素受体阻断剂 有最强影响（图5b）。

图5 药物对肠道菌群的影响及常见药物胃肠道不良反应的 ROR 热图

4. 肠道微生物群与IDPs的因果关系

研究者通过 正向和反向孟德尔随机化分析 ，探讨了肠道微生物群与IDPs之间的因果关联。分析使用了低工具变量偏倚风险的IVs，识别出五个显著关联（图6a）。 加权中位数法 在敏感性分析中也得出一致的显著结果，表明结果的可靠性。 反向MR 未发现显著的逆向因果关系，而调整混杂因素后，96.7%的IDPs对肠道微生物群的MR结果保持不变。

随后通过 中介分析 探讨了肠道微生物群在药物对IDPs影响中的中介作用。分析确定了五种可能的药物→微生物群→IDP因果链，并评估了肠道微生物群的中介程度，发现其在药物对IDPs影响中的中介比例在16.5%到27.6%之间（图6c–f）。

图6 肠道微生物群对IVW-MR鉴定的IDPs的影响及中介分析