中国科大在肿瘤细胞调控糖酵解和线粒体呼吸代谢平衡机制方面取得新成果

3月27日，中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心和生医部吴缅教授,刘连新教授和哈尔滨医科大学肿瘤医院张清媛教授合作在国际著名学术期刊Advanced Science在线发表题为“DDIT3 Directs a Dual Mechanism to Balance Glycolysis and Oxidative Phosphorylation during Glutamine Deprivation”的研究论文。

DDIT3调控糖酵解和线粒体呼吸分子机制的示意图

无氧糖酵解和有氧线粒体呼吸是细胞中提供能量的两大主要方式，早年的研究发现: 肿瘤细胞即使在有氧环境下也倾向于利用糖酵解来获得能量，这一现象被称之为“瓦博格效应(Warburg effect)”。肿瘤细胞利用糖酵解，一方面通过从微环境中摄取大量葡萄糖来满足其快速增殖的需求，另一方面也避免了由线粒体呼吸产生的有害物质ROS（活性氧类）。

除了葡萄糖，肿瘤对谷氨酰胺有着很强的成瘾性，谷氨酰胺在维持肿瘤的氧化还原稳态、生物大分子合成等过程中也同样扮演着不可或缺的功能。由于肿瘤细胞对谷氨酰胺需求量大,肿瘤环境中常常呈现谷氨酰胺缺失, 为了保证肿瘤自身的存活, 肿瘤会对自身的代谢进行所谓重编程。在缺乏谷氨酰胺条件下，细胞质中糖酵解和线粒体中呼吸链代谢是如何调整和取得平衡,迄今仍不十分清楚。

刘连新/吴缅/张清媛合作发现，在谷氨酰胺饥饿的应激条件下，GCN2-ATF4 轴转录上调内质网应激蛋白DDIT3，而DDIT3会进入细胞核作为转录因子负调控TIGAR（果糖-2,6-二磷酸酶）从而促进糖酵解，以保证在谷氨酰胺饥饿时，提供足够的ATP使肿瘤很好地存活；另一方面，DDIT3通过进入线粒体而借助线粒体中的水解酶LONP1降解电子传递链蛋白COQ9及COX4，抑制线粒体氧化磷酸化，减少产生过多的ROS对细胞造成损伤。

DDIT3通过这样的双重机制既保证了由糖酵解产生足够的能量，又避免了过多的由线粒体呼吸产生的有害物质ROS，确保肿瘤有效地克服了谷氨酰胺缺失给细胞带来的不利影响。裸鼠成瘤实验表明，在谷氨酰胺缺失饲料喂养下, DDIT3-敲除的荷瘤生长能够被明显地抑制，提示DDIT3具有促癌功能。

刘连新教授、吴缅教授和哈尔滨医科大学肿瘤医院张清媛教授为本文的共同通讯作者，吴缅教授的博士生李明月为该论文的第一作者。

原文连接:http://doi.org/10.1002/advs.202003732