【一举两得】色瑞替尼在ALK阳性转移性NSCLC可这样使用！

以往食物效应研究表明，酪氨酸激酶抑制剂与食物同服能改善GI耐受性，譬如高脂饮食增加博苏替尼2倍的暴露量，但却有良好的GI耐受性，因此博苏替尼推荐与食物同时服用。食物效应研究也证实色瑞替尼具有阳性食物效应，与空腹相比，单剂500mg色瑞替尼与低脂饮食（9 g脂肪）同服增加血浆药物最大浓度（Cmax）和AUC下面积（AUCinf ）43%和58%，与高脂饮食（58 g脂肪）同服增加Cmax和AUCinf 41%和73%，总体表明高脂饮食同服色瑞替尼吸收略多。另一项研究中，与空腹相比，单次750mg色瑞替尼与含脂肪1.5 g的小吃同食增加Cmax和AUCinf 45% 和54%。

根据以上研究提出假说：色瑞替尼餐后吸收增加是由于少量脂肪摄取致胆盐分泌增加，促进药物湿度增加与溶解增加，增加药物吸收，因此低脂饮食（1.5 g或9 g）能增加色瑞替尼暴露。根据上述药代动力学（PK）数据，色瑞替尼说明书中750 mg/d的剂量配合空腹口服是必要的，因为饮食时摄入脂肪会增加暴露依赖性的毒性。

ASCEND-8是一项多中心随机开放式1期研究，研究中色瑞替尼450 mg/600 mg +低脂饮食与750 mg+空腹相比，尝试明确色瑞替尼的全身暴露与安全性情况。研究第一部分明确是否色瑞替尼+低脂饮食增加GI耐受性同时还能维持稳态暴露，第二部分评估安全性和有效性，本文将报告第一部分结果。

共招募137例进展期NSCLC患者，患者既往可接受过化疗和/克唑替尼治疗，亦可未接受过任何治疗。色瑞替尼450 mg+低脂饮食组44例，600 mg+低脂饮食组47例，750 mg+空腹组46例，中位随访 4.14 个月。 450 mg 组与750 mg组的Cmax和24小时AUC相似，600 mg组的Cmax和24小时AUC则增加25%。450 mg组与750 mg组相比，GI毒性比例更低，多为1级，无3-4级毒性，无药物停用。

ASCEND-8研究证实色瑞替尼450 mg和低脂食物同服，与说明书中750 mg空腹服用具有相似的全身暴露，同时还能减少GI毒性，如腹泻、恶心和呕吐，是三组患者中安全性最佳的治疗组。

研究中450 mg组和750 mg组的Cmax和24小时 AUC相似，600 mg组更高，不过三组中位达Cmax的时间Tmax 相似，说明食物对达Cmax的时间无显著影响。三组中色瑞替尼稳态PK的变化为轻中度，Cmax 和24小时AUC变异系数为40%-50%，450 mg组的Cmax 和24小时AUC的GMR（几何均值比值）的90%可信区间处于标准的0.8 -1.25之内，这与脂肪含量1.5–15 g饮食均可产生同样效应相符。

混杂因素如同时使用药物可能会影响PK，ASCEND-8研究中允许抑酸药物如PPIs的使用，虽然体外研究表明色瑞替尼是PH依赖性溶解，但上述药物并没有影响色瑞替尼的稳态PK结果，最近亦有其它研究证实长期同时使用色瑞替尼和PPIs并不影响稳态PK和治疗有效性。其它可能影响色瑞替尼PK的药物，如细胞色素P-450 3A抑制剂和诱导剂未纳入ASCEND-8研究。

色瑞替尼450mg与低脂食物同服能减少GI毒性的频度和严重性，无3-4级GI毒性，无因其它毒性而导致停药，需要剂量调整的患者人数最少。与空腹750 mg组相比较，色瑞替尼600 mg与低脂食物同服时GI毒性也较少，不过二组因其它毒性作用而需停药的患者人数相当，严重副反应和需要剂量调整的患者是600 mg组高于750 mg组。

以上数据表明色瑞替尼450 mg与低脂食物同服能改善GI耐受性，同时又能保证稳态暴露，提示多数GI毒性是由消化道局部色瑞替尼浓度过高直接导致的GI毒性，因此食物能改善色瑞替尼的GI耐受性，同时还能增加色瑞替尼吸收，减少局部刺激作用。

总之，这项研究表明色瑞替尼450 mg与低脂食物同服，其稳态PK和安全性与750 mg空腹相似，同时GI耐受性更优，发生剂量调整和治疗中断的事件更少。有效性和长期安全性将在ASCEND-8第二部分研究中进一步评估。

药物治疗不但要有效，还要尽可能低的毒副作用，以保证晚期患者的生活质量，这项研究作了一次有益的探索，如果可行不但能减少GI副作用，还能节省经济费用，一举两得。

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