文章讨论了新的和新兴降脂药物在脂质管理领域的应用，包括贝培多酸、PCSK9抑制剂、ANGPTL3抑制剂、CETP抑制剂和疫苗等。这些药物通过不同机制降低LDL-C，并展示了它们的机制、临床意义和对重新定义LLT格局的潜力。文章还探讨了基因编辑和脂质代谢的新视角，以及这些药物的安全性和有效性。
贝培多酸是一种降低LDL-C的治疗选择，具有大规模使用、成本低、易于给药的特点。它可转化为辅酶a衍生物，并降低肌痛和肌病风险。在多个临床研究中，贝培多酸显著降低了LDL-C水平，并减少了心血管事件的风险。
PCSK9抑制剂通过影响LDLR功能来降低LDL-C。新开发的PCSK9抑制剂，如英克西兰，显示出长期有效性和安全性，为血脂异常提供了替代策略。这些抑制剂通过不同的给药频率和机制来抑制PCSK9，从而增加LDLR的上调。
ANGPTL3抑制剂通过不同策略（如单克隆抗体、ASO和siRNA）抑制ANGPTL3，降低胆固醇。依洛尤单抗作为一种ANGPTL3单抗，显示出降低LDL-C和甘油三酯的有效性和安全性。然而，其长期临床影响需要进一步研究。
CETP抑制剂旨在增加HDL-C以降低心血管事件风险。奥比西他布作为一种CETP抑制剂，在临床试验中显示出降低LDL-C的有效性。然而，CETP抑制剂的开发面临挑战，需要进一步研究。
PCSK9疫苗通过诱导持久且高度特异的PCSK9抗体来防止其与LDLR相互作用。早期结果显示PCSK9疫苗可降低LDL-C水平，但尚未在临床试验中评估其长期效果。
作者：泰达国际心血管病医院 郑刚
在不断发展的脂质管理领域，出现了一系列创新策略。贝培多酸（Bempedoic acid）是一种独特的ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，是一种有前景的胆固醇合成新方法。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂（PCSK9i）以其对低密度脂蛋白受体（LDLR）活性的影响而闻名，促血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂促进脂质代谢，为降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）带来了新的维度。革命性的CRISPR/Cas9技术提供了一个基因编辑奇迹，直接靶向参与胆固醇调节的基因。同时，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂旨在优化脂质水平，促进高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和LDL-C的动态变化。探索降低LDL-C疫苗的前沿为脂质管理增加了免疫治疗的维度。本文将深入探讨即将过去一年中新开发和使用的新型和新兴降脂药物，探索了它们的机制、临床意义以及重新定义LLT格局的潜力。1贝培多酸（Bempedoic Acid）
贝培多酸是一种降低LDL-C的治疗选择，可以大规模使用，成本低，易于给药。它是一种口服的、每天一次的小分子，半衰期为15~24小时，负责抑制三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACLY），这是HMG-CoA还原酶上游的一种细胞质酶[1]。贝培多酸是一种前药，通过内源性肝脏极长链酰基辅酶a合成酶-1（ACSVL1）在肝脏水平迅速转化为辅酶a衍生物。由于ACSVL1不存在于骨骼肌中，与他汀类药物相比，肌痛症状和肌病的风险较小[2]。在贝培多酸开发项目中，许多临床研究一致表明，这种剂量为180 mg的药物是唯一可用的药物，能够显著降低LDL-C水平。在CLEAR Wisdom试验中，779名患有ASCVD、杂合子家族性高胆固醇血症或两者兼有的患者被随机分配到添加了贝培多酸的他汀类或安慰剂组，结果表明，在第12周，贝培多酸显著降低了15.1%的LDL-C [2]。CLEAR outcomes试验揭示了对临床结果的影响，在该试验中，与安慰剂相比，贝培多酸治疗降低了他汀类不耐受高危患者或已确诊ASCVD患者发生重大心血管事件的风险（11.7%对13.3%）[3]。对临床试验汇总数据的分析强调，在没有其他LLT的情况下，贝培多酸与LDL-C水平降低24%有关[4]。事实上，与安慰剂相比，贝培多酸与中等或高强度他汀类药物的组合使LDL-C水平显著降低[5]。当贝培多酸与依折麦布混合使用时，在LDL-C水平降低方面观察到更显著的效果（与基线相比，安慰剂校正的百分比变化为-38%）[6]。贝培多酸的有效性伴随着良好的安全性，不会增加新发糖尿病和肌肉疾病，而与安慰剂相比，观察到适度但显著更高的痛风风险[7-8]。这种非他汀类药物于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）的批准。根据2022年关于非他汀类药物在降低LDL-C中的作用的专家共识决策途径，贝培多酸是一种额外的治疗方法，用于治疗ASCVD高危患者，尽管使用了最大耐受性的他汀类药物、依折麦布或抗PCSK9单克隆抗体治疗，但这些患者仍未达到LDL-C目标[9]。PCSK9是LDL-C稳态的关键因素，因为它促进肝脏表面LDLR的降解，从而阻止循环LDL-C的摄取。因此，许多药物都在不同水平上靶向PCSK9，其作用基于内在LDLR功能[10]。在依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）成功发挥作用后，人们对开发其他PCSK9i的兴趣尤其增加，导致最近在临床实践中出现了英克西兰（inclisiran），并在这一专门的研究领域投入了持续的努力。目标是开发更多的药物，为积极控制血脂异常提供替代策略。PCSK9抑制策略主要在给药频率上有所不同，从蛋白质靶向干预的每两周或每月一次减少到小干扰核糖核酸（siRNA）的每年两次，再到每年一次-终身DNA靶向方法。更长的有效期可能会提高便利性和依从性。2.1 基因沉默（Gene Silencing）
RNA疗法的改进也涉及血脂异常的影响，提供了调节动脉粥样硬化关键因子表达的方法，就像PCSK9一样。这是基因沉默的基础，这是一种转录后过程，旨在暂时或永久抑制特定基因的活性，而不改变其序列。目前，通过靶向PCSK9基因mRNA的两种方法，包括siRNA和反义寡核苷酸（ASO），PCSK9的基因沉默是可行的。2.1.1 英克西兰（Inclisiran）
这是一种新型的、皮下给药的治疗性药物，通过siRNA独特机制发挥其分子作用，靶向肝脏PCSK9 mRNA。给药后，英克西兰与肝细胞结合，并通过Argonaute-2蛋白特异性抑制PCSK9信使核糖核酸的表达。这种干扰破坏了导致PCSK9合成的分子细胞过程，这促进了LDLR的再循环及其肝细胞的上调[11]。与贝培多酸类似，英克西兰临床使用的批准是最近的，但大量科学证据支持其突出作用。ORION 1的2期试验将501名ASCVD高危患者随机分为6种不同剂量的英克西兰组或安慰剂组：结果表明，一次皮下注射英克西兰可将LDL-C降低27.9~41.9%，两次注射可降低35.5~52.6%，效果持续240天[12]。ORION-10和ORION-11试验分别招募了1 561和1 617名ASCVD患者，尽管他汀类药物以最大耐受剂量治疗，但他们的LDL-C水平仍升高，并被随机分配到安慰剂组或英克西兰组（在第1天、第90天皮下注射，此后每6个月注射一次，持续540天）。在第510天，在这两项研究中，英克西兰均与LDL-C水平显著降低有关，第一项试验降低了51.3%，第二项试验下降了45.8%[13]。ORION 3是ORION-1期2期试验的一项为期4年的开放标签扩展研究，该研究提供了英克西兰长期有效性和安全性的一些证据，其中英克西兰治疗导致LDL-C和PCSK9浓度持续降低，具有良好的耐受性[14]。此外，该药物为基于遗传的高胆固醇血症提供了一种更具针对性和有效的解决方案，证实了其在降低杂合和纯合家族性高胆固醇血症患者LDL-C方面的有效性，这些患者已经接受了推荐治疗[15-16]。尽管英克西兰已被批准用于降低LDL-C，但尚未确定这种方法是否会像针对PCSK9的其他疗法那样减少临床事件。在这方面，英克西兰正在进行ORION-4和VICTORION-2 Prevent试验。这些随机研究将提供更多暴露于英克西兰的患者。2.1.2反义寡核苷酸（ASO）
基因沉默的另一种策略涉及ASOs的使用，ASOs可以皮下注射，也可以口服。这些合成的单链核苷酸被设计为互补结合靶mRNA，模仿复杂的DNA-RNA并激活RNAsi H1的切割。这一过程最终抑制了mRNA翻译，特别是在PCSK9合成的情况下[17]。第一代PCSK9 AMPLATZER间隔封堵器，如ISIS-394814/BMS-844421和SPC4061/SPC5001，表现出有限的有效性和安全性问题，导致停止了进一步的调查。随后，ASO技术的进步涉及结构修饰，以提高结合能力和靶器官特异性，同时最大限度地减少免疫刺激活性，从而开发出新一代ASO[18-19]。其中之一是AZD8233，这是一种与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）分子结合的研究性ASO，由肝脏特异性吸收，在核水平上靶向PCSK9基因表达。在一项I期研究中，单次皮下注射在一个月内，血浆PCSK9水平降低了90%，循环LDL-C值降低了68%。在两项2b期随机试验中，每月注射一次AZD8233显示，高危高胆固醇血症患者的LDL-C显著降低，但未达到行业预设的疗效标准。因此，该公司决定不将AZD8233推进3期试验，对结果的分析仍在进行中，以概述接下来的步骤[20]。此外，AZD8233具有口服潜力，这在患者舒适度和治疗依从性方面可能是一种方便的策略，尽管目前片剂配方仅在动物模型中进行了测试[21]。2.2 结合肽（Binding Peptides）治疗
药物通过结合PCSK9起作用，然后阻止其与LDLR的相互作用。许多化学结构不同的新兴药物通过这种机制降低LDL-C水平。2.2.1腺苷酸（Adnectines）
腺苷酸是皮下或静脉注射的小抑制性蛋白质，能高效结合PCSK9。临床前和早期临床研究发现了有希望的结果，特别是LIB003在II期试验中显示了有效性和耐受性，因此该分子目前正在3期试验中进行研究。2.2.2大环肽（Macrocyclic peptides）
一组相关的结合剂由大环肽表示，使用mRNA显示结合非天然氨基酸残基设计。这些分子提供了一种新的方法，其亲和力和特异性可与单克隆抗体相媲美，但生产成本较低，口服可用。在1期临床试验中，大环肽MK0616使游离、未结合血浆PCSK9的几何平均值降低了93%以上[22]。最近，一项2b期随机、双盲、安慰剂对照试验每天测试不同剂量（6mg至30mg）的MK-0616，结果显示，在8周时LDL-C显著降低，且无耐受性问题[23]。CORAL reef Lipids 3期试验正在进行中，将评估高胆固醇血症患者的安全性和有效性。2.2.3 模拟肽（Mimetic peptides）
模拟肽是为模拟靶蛋白的特定结构而开发的短氨基酸序列。LDLR的表皮生长因子（EGF）样重复序列A和EGF-AB结合结构域是通过这种机制抑制LDLR和PCSK9相互作用的最模拟的消化结构。在肝细胞的体外研究中，许多竞争分子显示出对LDLR降解的有效抑制作用，例如模仿EGF-A催化结构域的Pep2-8。同样，结合PCSK9分离的C末端结构域（H306Y）的模拟肽似乎也是一种有前景的肽。因此，模拟肽提供了一种有前景的新策略来抑制PCSK9介导的LDLR降解，允许LDL-C摄取，但需要进一步的研究来评估其安全性和临床疗效[24]。2.2.4小分子（Small molecules）
与大单克隆抗体相反，小分子可以通过不同的机制抑制PCSK9，从抑制PCSK8和LDLR相互作用到干扰PCSK9分泌过程或合成[25]。在PCSK9中已经花费了巨大的努力来发现结构口袋——例如，NYXPCSK9i在亚摩尔水平上运行，导致体外研究中PCSK9-LDLR相互作用的强烈破坏。小鼠口服给药研究显示，血浆总胆固醇剂量依赖性降低高达57%，与阿托伐他汀联合使用可增强作用。另一种名为7030B-C5的小分子充当转录PCSK9抑制剂，下调其表达，增加LDLR血浆水平和功能。这类化合物引起了人们的关注，代表了另一种生产和口服成本低的替代方法。他们的研究还处于非常早期的阶段，需要进一步的研究来应对发展挑战，包括血浆稳定性，并评估其临床疗效。2.3 基因编辑
基因编辑是一种尖端的治疗方法，以基因编辑为代表，包括在靶基因中引入永久突变。目前最有趣的基因编辑技术基于CRISP-Cas9系统，其特征是能够在具有高特异性的基因组位点上引入突变。特别是，VERVE-101是一种基于CRISP-Cas 9的基因组编辑药物，可永久灭活PCSK9基因表达，在非人灵长类动物和小鼠模型中显示出降低PCSK9水平和循环LDL-C的有效性[26]。正在进行的Heart-1试验是人类研究中的第一项，该研究调查了在杂合家族性高胆固醇血症和ASCVD患者中单次静脉输注VERVE-101，并进行最大耐受性口服降脂治疗[27]。早期结果表明，PCSK9下调表达有效，在较高给药剂量下LDL-C水平平均降低69%，短期内没有安全问题，为人体体内DNA碱基编辑提供了概念证明。尽管这些数据非常令人兴奋，但这一策略引入了基因组突变；因此，对长期安全问题进行大量监测具有重要意义。此外，VERVE-101的生命治疗效果表明，它可能是一种革命性的药物，非常适合疾病早期的年轻患者。2.4 疫苗治疗
动脉粥样硬化的疫苗一直是一种有吸引力的策略。在测试的疫苗方法中，有一种针对PCSK9，旨在诱导持久且高度特异的PCSK9抗体，以防止其与LDLR相互作用[28-31]。许多PCSK9疫苗制剂在临床前研究中显示出有效性和安全性。特别地，表位疫苗AT04A由来源于PCSK9 N末端区域的氨基酸序列与含有T细胞表位的载体蛋白组合而成。它被证明可以触发PCSK9抗体，显著降低升高的LDL-C水平，降低血浆炎症标志物，减少小鼠动脉粥样硬化病变。同样，从PCSK9的短氨基酸序列衍生的疫苗的早期结果是有希望的[32]。此外，使用与噬菌体病毒样颗粒连接的短PCSK9衍生肽可以获得另一种潜在的主动免疫[33]。理想疫苗配方的开发具有挑战性，因为它应该破坏身体对自身抗原的耐受性，而不会引发可能攻击健康细胞的自身反应性T细胞的免疫反应。因此，尽管早期结果很有希望，但疫苗实验从未超出动物研究的范围。ANGPTL3是一种由肝细胞表达并分泌到循环中的糖蛋白，通过抑制脂蛋白和内皮脂肪酶来调节脂质代谢。ANGPTL3功能丧失携带者LDL-C和甘油三酯水平较低，ASCVD风险较低。这些观察结果为开发一种新型降脂药物铺平了道路，该类药物通过不同的策略抑制ANGPTL3，包括单克隆抗体、ASO和siRNA，类似于PCSK9抑制剂，但通过LDLR非依赖机制降低胆固醇。3.1 ANGPTL3单克隆抗体（ANGPTL3 mAbs）-依洛尤单抗（Evinacumab）复合制剂
ANGPTL3 mAbs-依洛尤单抗复合制剂是一种针对ANGPTL3的全人类单克隆抗体，使用Regenero的VelocImmune技术制造，该技术依赖于具有基因人源化免疫系统的基因工程小鼠，能够产生全人类抗体。依洛尤单抗通过皮下或静脉注射给药，它与ANGPTL3结合，防止脂质水解。早期研究表明，依洛尤单抗能有效降低健康个体的LDL-C和甘油三酯浓度，没有严重不良事件的证据。在9名患有纯合家族性高胆固醇血症的成年人中，在最大耐受LLT下进行的II期试验显示了依洛尤单抗的有效性，4周后LDL-C水平平均降低49%[34]。另一项II期试验将272名患有难治性高胆固醇血症的患者随机分为依洛尤单抗（皮下或静脉注射）或安慰剂组，无论是否患有杂合性家族性高胆固醇症，结果表明，依洛尤单抗在最大剂量下可将LDL-C水平显著降低50%以上[35]。在一项研究扩展中证明了72周前的长期有效性和安全性[36]。III期ELIPSE-HoFH试验将65名纯合子家族性高胆固醇血症患者随机分为依洛尤单抗（每4周15mg/kg）或匹配的安慰剂组。在24周时，与安慰剂组观察到的增加相比，依洛尤单抗与LDL-C显著降低47.1%有关，不良事件发生率相似[37]。在随机分组前和随机分组后6个月，对该人群中的两名患者进行了计算机断层血管造影，表明有可能有效地消退斑块。此外，一项开放标签扩展研究支持了这些结果，发现LDL-C在整个48周的扩展过程中都保持了降低[38]。根据ELIPSE-HoF试验，2021年，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准依洛尤单抗作为≥12岁纯合子家族性高胆固醇血症患者的辅助LLT。后来，美国食品药品监督管理局批准了5~11岁年轻患者的相同适应症。关于这一年龄组，一项关键的三部分单臂试验调查了依洛尤单抗在这一患者群体中的使用情况。特别是，A部分是评估药物安全性和耐受性的1b期研究，而B部分是III期研究，该研究报告称，依洛尤单抗在24周内降低了LDL-C水平，并具有持久效果[39]。一项单臂III期研究评估了116名纯合子家族性高胆固醇血症患者使用依洛尤单抗的长期安全性和有效性，该研究已完成招募，尽管结果尚未公布。因此，依洛尤单抗代表了一种有效的降脂策略，特别是在纯合家族性高胆固醇血症中，可以独立于LDLR降低上游LDL-C。然而，临床影响和长期安全性需要在更大规模的研究和更广泛的人群中进行调查。3.2 vupanorsen（ASOs-ANGPTL3 LRx）
vupanorsen是第二代GalNAc3修饰的ASO，靶向肝脏ANGPTL3 mRNA，阻止其翻译成蛋白质。早期I期和II期试验表明，皮下注射显著改善了脂质水平，主要是通过降低甘油三酯，对LDL-C的影响不大[40-41]。尽管如此，TRANSLATE-TIMI 70试验的结果阻止了该药物的进一步开发，因为Vupanorsn导致肝脂肪和肝酶的相关升高[42]。由于风险未被利益所平衡，该行业停止了Vupanorsn的发展计划[43]。3.3 ANGPTL3 siRNA
已经开发出基于RNA的治疗方法来靶向ANGPTL3，如ARO-ANG3，这是一种siRNA。早期临床试验表明，siRNA在有和没有家族性高胆固醇血症的患者中都是安全、耐受良好和有效的[44]。ARCHES-2 II b期研究表明，ARO-ANG3-显著降低了混合性血脂紊乱患者的ANGPTL3表达和致动脉粥样硬化的富含甘油三酯的脂蛋白、LDL-C和总载脂蛋白b[45]。Gateway试验是一项正在进行的II期研究，旨在评估ARO-ANG在纯合家族型高胆固醇血症患者中的有效性和安全性。目前，另外两种siRNA靶向ANGPTL3基因。LY3561774和ANGsiR10正在开发中，但仍处于临床前阶段。CETP是一种肝脏合成的糖蛋白，参与高密度脂蛋白（HDL）和LDL或极低密度脂蛋白之间胆固醇酯和甘油三酯的交换-密度脂蛋白颗粒。CETP基因功能缺失突变导致HDL-C血浆水平显著升高以及LDL-C血浆水平降低的观察结果引发了人们对CETP药理学抑制的兴趣[46-47]。最初，CETP抑制剂的开发旨在增加HDL-C以降低心血管事件的风险；所研究的CETP抑制剂均未获得市场授权。事实上，第一个CETP抑制托塞曲匹（torcetrapib）的III期试验令人失望，显示死亡风险增加[48-50]。后来，另外两种CETP抑制剂依泽替米贝（evacetrapin）和达塞曲匹（dalcetrapib）在III期试验中进行了评估，但显示基本无效。相反，在他汀类药物治疗中加入安塞曲匹（anacetapib）可降低主要不良心血管事件（MACE）的风险，但仅适度降低；因此，药物开发停止了[51-53]。奥比西他布（obicetrapib）是一种正在临床开发的选择性CETP抑制剂，用于降低LDL-C和MACE的发生率。最近，一项II期试验显示，在依折麦布和高强度他汀类药物的基础上添加10 mg奥比西他布，可使LDL-C降低55.6%[54]。因此，这种药物是迄今为止最有效的CETP抑制剂，这重新引起了人们对这类药物的兴趣。小结
ASCVD是一项重大的全球健康挑战，对死亡率有重大影响。这种影响血管的慢性炎症与高胆固醇血症有着错综复杂的联系， LDL-C水平升高被认为是一个核心和可变的危险因素。LLT在减轻ASCVD风险方面的有效性已得到充分证实，研究表明，与LDL-C降低相关的主要缺血事件大幅减少。虽然他汀类药物通常与依折麦布联合使用，仍然是血脂异常管理的基础，但很大一部分接受他汀类药物治疗的患者仍会出现心血管事件。由于对动脉粥样硬化的深入了解，最近的药理学进展揭示了新的治疗靶点和强效药物。值得注意的是，贝培多酸和PCSK9）抑制剂等药物已成为强化LLT和实现LDL-C目标的有效选择，解决了与他汀类药物相关的局限性，如肌病。对替代途径的分子见解刺激了对新兴药物的研究，为新型药物提供了有前景的前景，其疗效与现有治疗方法相当，在成本和管理方面具有优势。
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