打不过安慰剂，是天灾还是人祸？

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-02-24 07:30

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安慰剂效应，是横亘在（中枢神经系统）CNS药物开发过程中的一座大山。

在一项临床试验中，安慰剂组的受试者通常接受的是看似药物的糖丸或其他无实际疗效的干预，但却在最后的数据读出时，表现出与试验候选药物相似甚至更好的治疗效果。

这一神奇的试验现象，拦下了一众候选药物。令研发者崩溃，投资者流泪。

反转的临床数据

2 02 5年 2月18日，老牌 CNS研发药企 Supernus Pharmaceuticals 宣布旗下潜在FIC药物SPN-820，在用于难治性抑郁症（TRD）的2b期临床试验中，未达主要终点。

失败的原因主要为，安慰剂效应。 数据显示，SPN-820组在4周的蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表（MADRS）的总分变化为-12.3分，而安慰剂组为-11.9分，p=0.96， 两组在主要终点上未显示出统计学差异。 同时，所有次要终点也均未能显示SPN-820优于安慰剂。

受此消息影响， Supernus股价盘后暴跌15.67%，报33.52美元/股。

之所以会引起投资者们的纷纷抛售，与之前的 Supernus画下的“大饼”息息相关。

3个月前（2024年11月）， Supernus宣布 SPN-820 在2a期研究结果报阳。 40名受试者在治疗两小时后，汉密尔顿抑郁量表6项评分（HAM-D6）总评分改善了6.1，38人在治疗10天后改善了9.6。

次要终点方面，经过SPN-820 治疗4小时后，分别有50%和35%的患者产生MADRS应答（评分减少≥50%）与MADRS缓解（MADRS评分≤10）。

此外，患者的自杀意念减少了80%（从基线时的12.5%到第10天时的2.6%）。加上，SPN-820是一款可调节大脑中雷帕霉素复合物1（mTORC1）靶点的FIC口服小分子，市场潜力巨大。

此次截然相反的 2 b期临床试验结果读出，打得众多业内人士与投资者们措手不及。

因此， 针对奇高的安慰剂效应（达到了具备临床意义-6~7分的一倍），Stifel的分析师提出了临床设计存在缺陷的猜测。

变化的试验设计

一般而言，在临床试验中，2a期主要是剂量探索性研究，通过在少量研究参与者身上试验，评估药物的安全性和初步疗效，并确定适宜的剂量范围。

当证明药物具有预期的临床疗效时，就可进行2b期试验，2b期主要是对特定剂量药物的有效性进行评价，同时为3期临床试验设计提供依据。

也就是说两项试验应当存在一定的连续性。 反观SPN-820的2a与2b研究，两者的连续性并不强。

首先，研究人群不同。 2a期的受试者为患有重度抑郁症（ MDD ）的成年人（18至65岁），而 2b期的受试者人群更替为TRD。

TRD，通常是指经过两种及以上不同作用机制的抗抑郁药物足量、足疗程治疗后，仍未缓解（通常是指汉密尔顿抑郁量表-17项≤7分）的抑郁症，属于MDD的“进阶版 ”。

其次，测试剂量不同。 2a期研究中，测试剂量为每三天使用一次2400毫克； 2b期采用灵活剂量，初始为1600 毫克/天，逐渐减少至800 毫克/天。

最后，主要终点不同。 2a期研究的主要终点为 HAM-D6，而 2b期的主要终点为 MADRS。

MADRS是临床上用于综合评估患者抑郁症状严重程度的常用测评工具，由于该量表相较于汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）更关注抑郁核心症状（如情绪低落、悲观思维），其评分对治疗变化的敏感性更高，常作为抗抑郁药（左旋米那普仑、艾司氯胺酮等）临床试验中的主要疗效指标，

无≤11 轻度12~21 中度22~29 重度≥30

总而言之，就 是变量太多。 CNS领域的临床试验本就难以预测，过多的变量将会极大丧失临床试验的可控性，风险过高。

天灾还是人祸？

Supernus是一家老牌CNS研发药企，2005年从MNC母公司Shire剥离出来，专注于开发和商业化治疗CNS领域产品。

目前拥有多动症药物 Qelbree®（维洛沙嗪）；癫痫药物Trokendi XR®（托吡酯）和Oxtellar XR®（奥卡西平）；帕金森药物 Gocovri®（金刚烷胺）、Osmolex ER®（金刚烷胺缓释片）、 Apokyn®（盐酸阿扑吗啡注射液）和 Xadago®（沙非酰胺）；B型肉毒毒素MYOBLOC®（RimabotulinumtoxinB注射液）等多款商业化产品。

可以说， Supernus 应当

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