本文原载于《
中华眼科杂志》2017年第6期
TAO是以眼外肌肥厚或纤维化以及眼眶脂肪增生水肿为眼部特征的累及甲状腺和眼眶的自身免疫性疾病，发病机制不清导致临床治疗手段匮乏
[1]
。新近研究结果表明，一种骨髓来源的前体细胞即纤维细胞可能参与了该病的发病和病理过程。本文就TAO的发病机制研究进展以及骨髓来源纤维细胞与TAO的关系进行总结和综述，进而明确TAO与这种纤维细胞的关系，为进一步研究TAO的发病机制提供新的思路和理论依据。
一、TAO的发病机制研究进展
Graves病是一种常见的自身免疫性疾病。而临床关于TAO的研究虽然未获得突破性成果，但也取得了一定进展，主要集中于促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受体、胰岛素增长因子1 （insulin-like growth factors 1，IGF-1）、白细胞分化抗原（cluster of differentiation ，CD ）40、免疫反应及细胞因子等方面。
（一）TSH受体
通过克隆TSH受体分子和检测相关蛋白，揭示了TSH受体与TAO发病机制的关系
[2,3]
。以往的研究结果表明TSH受体及其配体是TAO发病的始动因素，新近的研究观点认为TSH受体不仅可作为自身抗原诱发一系列自身免疫反应，而且其本身可作为疾病分子信号传导的一环
[4,5]
。部分TAO患者血清中的甲状腺刺激免疫球蛋白（thyroid-stimulating Immunoglobulin, TSI）明显增高，并且和TAO的严重程度和病程有一定关联
[6,7]
。
（二）IGF-1
有关TSH受体和IGF-1关系的新近研究结果表明，IGF-1可以增强TSH对于甲状腺上皮细胞的刺激作用，而且IGF-1与TSH受体的协同作用可以促进甲状腺上皮细胞增生
[8,9]
。近来一些重要的研究结果显示，TSH受体和IGF-1受体在眼眶成纤维细胞和甲状腺上皮细胞中组成了一个受体复合体，阻断IGF-1受体的信号传导，也会影响TSH或TSI与TSH受体结合，从而减弱TSH受体信号传导的下游通路
[10,11,12]
。虽然目前许多研究结果已基本明确了IGF-1受体作为自身抗原或者整个IGF-1通路系统参与了TAO的发病，但是具体且详细的信号传导通路及其与TSH受体信号通路的关系，仍然存在争议，需要进一步实验证实。
（三）CD40
近年来，许多有关CD40的研究发现，CD40及其特异性同源配体CD40L相互作用，参与T细胞依赖B细胞的激活和分化。因此，近来许多研究转向探讨CD40-CD40L通路与TAO的关系。研究结果表明，CD40在眼眶成纤维细胞（TAO的主要靶细胞）呈高表达
[13]
，CD40表达阳性的纤维细胞在TAO患者外周血中的数量显著高于健康人，而且CD40L可以诱导眼眶成纤维细胞产生许多炎症细胞因子（IL-6、IL-8、环氧化酶2和前列腺素E2）和合成透明质酸
[14]
。这些研究结果表明CD40-CD40L参与了TAO的发病机制。
（四）免疫反应和细胞因子
对于细胞因子和免疫反应与TAO的关系，许多学者开展了大量研究，也证明了多种细胞因子参与了TAO的发病过程。新近研究结果认为可能并不是Th-1免疫反应或者Th-2免疫反应在疾病的发病过程中起主导作用，而是由于Th-1和Th-2免疫反应的平衡被打破，才导致发生TAO
[15,16,17,18,19]
。多种细胞因子均是由Th-1和Th-2细胞分泌，也对Th-1和Th-2的免疫反应起着重要的调控作用，因此细胞因子是TAO病理过程的重要组成部分。对于细胞因子在TAO中的产生及其机制的阐明，必将会为临床治疗TAO提供新的靶点，对TAO的治疗产生巨大的影响。
二、骨髓来源纤维细胞的研究
1994年Bucala首先描述了一种来源于骨髓的纤维细胞，这种细胞同时表达骨髓标记物（CD45）和基质蛋白Ⅰ型（Collagen-Ⅰ），该细胞也同时具有成纤维细胞特征（表达基质蛋白Ⅰ型、波形蛋白、纤维连接蛋白）和造血干细胞特征（表达CD45、CD34、CD80、趋化因子受体系列等）
[20]
。在正常生理条件下，纤维细胞一般表达细胞外基质蛋白（collagens）、骨髓标记物（CD45）及造血干细胞标记物（CD34 ），是骨髓造血干细胞中的一个小群落，在外周血和组织器官中可以检测到很少一部分，在分离纤维细胞进行体外培养时，可表现为贴壁、梭形形态。在病理损伤或转化生长因子（transforming growth factor）β刺激下，纤维细胞会下调造血干细胞标记物的表达，迅速分化成为表达平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）和Collagen-Ⅰ的肌纤维母细胞，并且细胞形态也从梭型变为星型。纤维细胞的促纤维生成特征，对于组织和器官的修复和塑形具有重要作用
[21,22,23,24]
。因此，纤维细胞在一些全身和器官特异性纤维化失调的疾病中参与了组织的纤维化（皮肤、肺、肾脏和肝脏），在一些肺纤维化和肝纤维化患者的外周血中可以发现该纤维细胞的数量显著升高，临床检测血液中纤维细胞的数量可能是判断肺纤维化和肝纤维化病情进展的一个生物学标记物
[25]
。此外，部分研究结果表明，纤维细胞同时还是一种抗原提呈细胞，具有免疫调节功能，可以分泌多种细胞因子，参与机体免疫炎性反应过程
[26]
。纤维细胞可以促进T细胞增殖，同时还表达组织相容性复合体-Ⅱ、CD80及CD86。在某种特定环境下（脓毒症或细菌感染），纤维细胞可以启动抗感染防御机制，杀死细菌，防止感染扩散。但是，纤维细胞没有直接吞噬细菌的能力，而是分泌一种含有抗菌酶的细胞内DNA网，从而杀死细菌。再者，纤维细胞在巨噬细胞分化因子（巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的刺激作用下，还可以分化成为巨噬细胞和树突状细胞，参与机体的免疫炎性反应过程
[27]
。但是，对于这种骨髓来源的纤维细胞是在何种确切机制下从骨髓到外周血，再到具体的靶器官，进而导致组织纤维化和诱导一系列免疫反应的问题，虽然目前基础研究取得了一些成果，但是观点并不一致，仍然需要更有说服力的实验结果去证实这种纤维细胞迁移和募集的机制。
三、骨髓来源的纤维细胞参与TAO发病机制的研究
美国Kellogg眼科中心实验室发现与健康人比较，TAO患者外周血和眼眶组织中骨髓来源的CD34+纤维细胞数量显著增加
[28]
。从TAO患者外周血中分离和培养这种具有干细胞特征的骨髓来源纤维细胞进行研究，发现这些纤维细胞不仅高度表达与TAO发病机制密切相关的TSH受体和IGF-1受体自身抗原
[29]
，而且发现其在TSH诱导刺激下可以产生多种细胞因子
[30]
。此外，这些纤维细胞无论从细胞形态还是功能，均与眼眶成纤维细胞相似，并且一致性表达CD40
[31]
。通过CD40也可以激活纤维细胞，使其分泌多种细胞因子（IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1和肿瘤坏死因子α），参与和TAO病理过程相似的炎性反应；而且研究还发现纤维细胞在体外培养的过程中，可以逐渐转化为CD34+成纤维细胞
[32]
。研究结果表明，成纤维细胞可以分为两个亚型，即Thy1+和Thy1-，为一种跨膜糖蛋白（CD90 ）。尽管两个亚型的细胞形态和超微结构相似，但是表达CD90不同，从而决定了其最终分化的方向不同。在TGF-β的作用下，Thy1+成纤维细胞会表达a-SMA，并且分化成为肌纤维母细胞；而Thy1-成纤维细胞在地塞米松的作用下会表达过氧化物酶体增殖物激活受体，并且向脂肪细胞分化
[33]
。
部分研究结果表明，由纤维细胞分化成的CD34+眼眶成纤维细胞，无论从细胞表达的蛋白而言，还是从细胞的生物学特性来看，均与其他解剖部位的成纤维细胞存在明显不同。在多种细胞因子和生长因子的刺激作用下，TAO的眼眶成纤维细胞的反应与健康人的眼眶成纤维细胞也有所不同
[34]
。在TAO中，渗入眼眶的炎性单核细胞分泌一些细胞因子和化学因子，可以调控眼眶成纤维细胞的生物学行为
[35]
。例如与健康对照组的眼眶成纤维细胞和皮肤成纤维细胞比较，TAO患者的CD34＋眼眶成纤维细胞在IL-1细胞因子家族的许多因子尤其IL-1β的刺激下，可以显著表达IL-6、IL-8以及其他一些化学因子（IL-16和Rantes）和促进免疫炎性反应酶（前列腺素H合成酶2）
[36]
。一些研究发现，在TSH、一些化学因子和细胞因子（IL-1家族）的作用下，与健康眼眶成纤维细胞和其他部位成纤维细胞比较，TAO患者的眼眶成纤维细胞更具有敏感性，可以上调多种炎症基因和相关调控基因的表达，并且在TAO的病程中，眼眶成纤维细胞对这些炎症相关基因的上调强度可能决定了整个疾病炎性反应期的反应程度
[37]
。此外，眼眶中透明质酸的聚集是TAO的另一个特征性病理变化。目前研究结果表明，眼眶成纤维细胞可以表达促进透明质酸合成的关键酶，即二磷酸尿苷葡糖蛋白酶和终端透明质酸合成酶。尤其值得注意的是，在TSH、IGF-1、IL-1家族的细胞因子、CD40L以及其他细胞因子和化学因子的介导下，眼眶成纤维细胞会上调与透明质酸合成相关的酶的表达，从而促进透明质酸的生成
[38]
。
