本文介绍了结直肠癌中NTRK基因融合的研究进展。包括NTRK基因的结构与功能，NTRK变异的类型与发生机制，以及NTRK融合在结直肠癌中的发生率、与结直肠癌亚型的关系、检测方法、治疗现状与未来。同时探讨了NTRK融合的临床意义和研究挑战。
NTRK基因融合作为一种新兴的生物标志物，在结直肠癌的研究中逐渐引起关注。尽管其发生率较低，但在微卫星不稳定性的结直肠癌患者中更常见，具有重要的学术和临床意义。
NTRK融合的检测方法包括组织活检、液体活检、二代测序、反转录聚合酶链反应和免疫组化等方法。结合使用这些检测方法可以提供更全面和精准的解决方案，从而推动个体化治疗的实施。
针对NTRK融合的靶向治疗已经取得显著进展，但耐药性的产生仍然是一个重大挑战。未来的研究需要深入探讨NTRK融合相关的耐药机制，并开发新一代TRK抑制剂或联合疗法，以克服耐药性并提高患者的治疗效果。
结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。随着基因组学的发展，越来越多的分子标志物被发现与结直肠癌的发生和发展密切相关。其中，神经生长因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合作为一种新兴的生物标志物，逐渐引起了研究者的关注。NTRK 基因融合被认为是多种癌症中的致癌驱动因素，尽管在结直肠癌中的发生率较低，但其临床意义不容忽视。研究表明，
结直肠癌患者中 NTRK 基因融合与高肿瘤突变负担（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）相关
，这可能为个体化治疗提供新的策略
[1,2]
。
近年来，针对 NTRK 融合的靶向治疗药物，如拉罗替尼和恩曲替尼，已在多种肿瘤中显示出优于传统化疗的疗效
[3,4]
。然而，由于 NTRK 融合在结直肠癌中的发生率较低，相关的临床研究仍较为有限。因此，深入探讨 NTRK 融合在结直肠癌中的作用及其临床应用价值，具有重要的学术和临床意义。
NTRK 基因家族包括 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码三种神经生长因子受体：TrkA、TrkB 和 TrkC。这些受体在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用，参与细胞的增殖、分化和生存等生物过程。NTRK 基因的一个显著结构特点是其包含一个酪氨酸激酶结构域，该结构域在细胞信号转导中起着关键作用。NTRK 基因的表达水平和功能异常与多种肿瘤的发生密切相关，如结直肠癌、乳腺癌和神经胶质瘤等
[1,5]
。研究表明，
NTRK 基因的突变和重排可以导致其编码的受体持续激活，从而促进肿瘤的发生和发展。这些变异不仅影响受体的信号转导功能，还可能导致肿瘤细胞对治疗的耐药性增加
。因此，NTRK 基因的研究在肿瘤的诊断和治疗中具有重要意义。
图 1. NTRK 基因编码受体信号转导通路示意图
NTRK 基因的变异主要包括基因重排和点突变。基因重排通常会导致 NTRK 与其他基因融合，形成融合基因，这些融合基因编码的蛋白质具有异常的激酶活性，成为肿瘤的驱动因子。在结直肠癌中，虽然 NTRK 基因的融合事件相对少见，但其存在与肿瘤的微卫星不稳定性和高 TMB 有着关联
[4,6]
。此外，NTRK 基因的点突变也与某些类型的白血病相关，这些突变可能通过改变受体的结构和功能，增强信号转导能力，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖
[7,8]
。研究还发现 NTRK 融合与其他肿瘤驱动基因的突变通常表现出互斥关系，在结直肠癌中，
NTRK 融合与 RAS/BRAF 突变几乎总是互不重叠
[1]
。这种变异的特异性和复杂性为 NTRK 作为治疗靶点的潜力提供了新的视角，尤其是在制定个体化治疗策略时。
一项对 2519 例结肠和直肠肿瘤的基因组分析显示，NTRK 融合结直肠癌的发生率约为 0.7%
[1]
；另一项研究则显示，在 1012 例日本结直肠癌样本中，仅发现 2 例（0.2%）为 NTRK 融合阳性
[9]
。虽然在 CRC 中 NTRK 基因融合的发生率较低，
但在 MSI-H CRC 患者中更常见（1%～5%）
[13]
。此外，研究者们还发现
NTRK 基因融合可在包含 MSH2/MLH1 突变的结直肠癌中富集，尤其按 MSI 状态分层时，NTRK 基因融合的发生率在 MSI-H CRC 中显著增加
（MSI-H 5% vs. MSS 0.4%）
[13-18]
。
NTRK 融合在结直肠癌的不同亚型中表现出不同分布。研究发现，NTRK 基因融合通常与其他致癌基因突变（如 KRAS 和 BRAF）呈现互斥关系，这意味着 NTRK 融合结直肠癌患者通常不同时携带这些常见的致癌突变
[1]
。
NTRK 融合结直肠癌患者的肿瘤常常表现出较高的 TMB 和微卫星不稳定性，这可能影响他们对免疫检查点抑制剂的反应
[1]
。因此，NTRK 融合不仅是结直肠癌的重要生物标志物，也可能为个体化治疗提供新的方向。
NTRK 融合的检测方法主要包括组织活检和液体活检。组织活检通常通过提取肿瘤组织样本进行基因组分析，能够直接提供肿瘤细胞的信息，从而准确识别 NTRK 基因重排。然而，组织活检具有一定的局限性，例如其侵入性和对患者的负担，此外在某些情况下，肿瘤样本可能无法提供足够的细胞量进行分析。同时，组织样本可能存在肿瘤异质性，导致检测结果的代表性不足。
相比之下，液体活检通过分析血液或其他体液中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）提供了一种非侵入性的替代方案。液体活检能够实时反映肿瘤的动态变化，适合于监测疾病进展和治疗反应。研究表明，
液体活检在 NTRK 融合检测中表现出良好的敏感性和特异性，尤其适用于无法进行组织活检的患者
[6]
。然而，液体活检也有其局限性，比如可能会漏检低丰度的突变。因此，结合组织活检和液体活检的检测策略，可以提高 NTRK 突变的检出率，为患者提供更全面的诊断信息。
分子检测技术在 NTRK 融合的识别方面取得了显著进展，主要包括
二代测序（NGS）、反转录聚合酶链反应（RT-PCR）和免疫组化（IHC）
等方法。NGS 技术能够同时检测多个基因的突变和重排，具有高通量和高灵敏度的优点，适合复杂肿瘤样本的分析。研究表明，NGS 在检测 NTRK 融合方面的准确性较高，能够识别多种 NTRK 融合类型
[2]
。RT-PCR 则专注于特定的 NTRK 重排，能够快速提供结果，适合临床应用。免疫组化技术通过检测 TRK 蛋白的表达，为 NTRK 融合的初步筛查提供了一种快速且经济的方法，但其特异性相对较低，因此需要后续的分子确认
[4]
。随着技术的不断进步，结合使用这些分子检测方法将为 NTRK 突变的检测提供更加全面和精准的解决方案，从而推动个体化治疗的实施。
NTRK 基因融合被认为是多种癌症的重要致癌驱动因素，尤其是在结直肠癌（CRC）中。针对 NTRK 融合的靶向治疗已经取得了显著进展，目前已批准的 NTRK 抑制剂主要包括拉罗替尼和恩曲替尼。在 2024 ASCO GI 大会上，一项关于「
拉
罗
替尼
在 TRK 融合胃肠道肿瘤中的有效性和安全性」的临床研究更新了数据，其中 CRC 患者的客观缓解率（ORR）为 44%（95%CI：24-63）、24 周疾病控制率（DCR）为 56%（95%CI：35-76）。中位至缓解时间为 1.8 个月（范围：1.7～11.1 个月），治疗持续时间从 0 个月到 56+ 个月不等。在次要终点方面，CRC 患者的中位缓解持续时间（DoR）为 27.3 个月（95%CI：5.6-NE）；中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月（95%CI：5.5-NE）；中位总生存期（OS）为 29.4 个月（95%CI：6.8-NE）。值得注意的是，
DoR、PFS 和 OS 数据均在 MSI-H 患者中更优。
随着免疫治疗的快速发展，研究者们开始探索 NTRK 抑制剂与免疫治疗结合的潜力。研究显示，NTRK 基因融合的肿瘤通常伴随高 TMB 和
微卫星不稳定
性
，这两者可能成为免疫检查点抑制剂有效性的预测因子
[1]
。在一项研究中，NTRK 融合阳性的结直肠癌患者的 TMB 中位数达到 53 mut/MB，这可能使他们对免疫治疗的反应更为良好
[6]
。此外，NTRK 融合可能与其他免疫治疗靶点相互作用，进一步影响治疗效果。因此，未来的研究应集中于评估 NTRK 融合与免疫治疗的联合应用，探索其在临床实践中的有效性和安全性。
