【2017 Best of ASCO】肺癌精准医学进展卫星会精彩回顾

2017 ASCO 靶向治疗新进展——EGFR突变篇

周清教授

周教授从以下4个方面展开介绍：

（一）TKI用于辅助治疗

外科临床研究的生命周期接近10年，是远长于晚期肺癌的临床研究周期（中位时间位4.3年）。因此，开展围术期的临床研究，对于研究者而言是一个非常大的挑战。在众多的历史背景下，我们终于在今年的ASCO会议上来自中国的CTONG1104研究，取得了令人鼓舞的研究结果。周教授指出，一个研究的成败，与研究设计有着至关重要的关系。CTONG1104研究在2009年开始研究设计，2011年研究正式开始，这是早于BR19和RADIANT研究结果公布的，这充分说明了研究者前瞻的眼光和大智慧。CTONG1104研究设计如下，完全性切除术后的患者，一组随机接受吉非替尼，另一组接受证据级别最高的VP化疗。

虽然两组在随机之后都有一些患者未按照方案完成试验，但最终两组的基线特征还是非常均衡的。入组人群中2/3左右的病人是N2，这也是临床上从术后辅助化疗中获益最多的患者。研究的主要终点为DFS，这也是今年ASCO会议上跨时代意义的两条曲线，吉非替尼组显著延长DFS达10个月。

亚组分析显示，对于N2的病人获益更为显著，HR为0.52，也就意味着吉非替尼对比化疗降低了接近一半的疾病进展风险。毒性对比，吉非替尼族和化疗组有着不同的副作用，总体而言，吉非替尼组的3度或以上的不良事件发生率显著低于化疗组（12.3% vs. 48.3%）。生活质量对比，靶向治疗组也显著优于化疗组。

结论：ADJUVANT 达到主要终点，吉非替尼DFS显著优于VP。吉非替尼不良事件与既往报道一致吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的；吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1 / N2 EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案。OS是该研究报道以来非常热议的话题，周教授提出了3种可能：1. 如果OS延长，那么术后辅助靶向的地位，毫无疑问是"YES"；2. 如果靶向组的生存比化疗组要差，那么辅助靶向的挑战可能会减化，我们希望患者能获得更长；但根据晚期大量临床试验的经验，这种情况出现的可能性不大3. OS相当，那么患者DFS的获益可称之为“获益提前”，这种提前获益，显著延缓了患者的疾病复发事件，同时改善了生活质量，也减轻了患者的心理负担。如果是这种情况，我们对术后辅助靶向的地位仍然是"YES"。

（二）奥希替尼CNS数据

AURA3研究的主要结果在去年的WCLC会议上报道，今年的ASCO会议上报道了奥希替尼治疗脑转移的疗效。AURA3研究的入组人群中，约30%的患者合并脑转移，依据脑转移病灶是否可以测量， CNS全分析集和CNS可评估疗效集。根据基线CNS的影像学评估，分为CNS全分析集（cFAS，包括至少有≥ 1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者）和CNS可评估疗效集（cEFR，仅包括≥ 1个可测量CNS转移灶的患者）。

在CNS可评估疗效集中，奥希替尼CNS的ORR为70%，显著高于化疗组的31%， 奥希替尼组的DCR分别为93%，从以上数字可以看出，奥希替尼颅内的疗效是毫不逊色于颅外的，血脑屏障对于奥希替尼而言，几乎可以忽略。在CNS全分析集中，奥希替尼组CNS的中位PFS显著优于化疗组，分别为11.7m vs. 5.6 m，HR= 0.32; 95％CI：0.15-0.69，P= 0.004。此外，我们还关注到奥希替尼用于脑膜转移也是非常有效的。过去，对于脑膜转移，几乎束手无策，全脑放疗效果不佳；但在AURA3研究中，我们看到新希望，7例软脑膜转移患者中，4例软脑膜病灶得到缓解，其中2 例CR，2 例PR。

（三）一代 VS. 二代

二代对比一代EGFR TKI的临床研究ARCHER 1050也是今年的关注热点。这个研究与Lux-Lung7的研究设计是相似的，但在入排标准中有一些细微差别，ARCHER 1050研究不允许CNS转移患者入组。在疗效对比上，Dacomitinib组的PFS获益明显（14.7m vs. 9.2m），但毒性值得关注，Dacomitinib组有高达66%的患者需要进行剂量调整。Dacomitinib组在腹泻，甲沟炎，皮炎痤疮的发生率上，均显著高于吉非替尼组。因此，在这一次二代对比一代的较量上，因为显著的毒副作用，Dacomitinib在一线的应用仍需慎重。从Lux-Lung7和ARCHER 1050研究的生存曲线对比上，我们也看到阿法替尼和Dacomitinib是不同的二代TKI，PFS疗效存在差异，ARCHER 1050研究中，Daco在第5个月PFS曲线分开，显示获益趋势；而Lux-Lung 7研究中阿法替尼中位PFS仅提高0.1月（11m vs. 10.9m），PFS曲线在第12个月分开。未来，我们很快会看到FLAURA研究数据的结果。未来，我们很快会看到FLAURA研究数据的结果。对于EGFR突变型患者，哪一种治疗策略能取得最长的总生存呢？期待奥希替尼一线治疗的数据。

（四）一代TKI re-challenge

来自宋勇教授的CTONG1304研究也在今年的ASCO会议上报道。研究的设计比较复杂。该研究定位的是三线治疗，在二线间隔化疗后，再行易瑞沙治疗的疗效。

接受吉非替尼再挑战的患者，第8周的DCR为 69.8%，ORR 为4.7%。研究者看到一个非常有趣的现象，基线时T790M阴性亚组的DCR高于T790M阳性亚组（78.1% vs. 45.4%，p=0.0418）；此外， T790M阴性患者从吉非替尼再挑战中取得的PFS和OS也优于T790M阳性患者。该研究提示，吉非替尼再挑战或可成为EGFR突变NSCLC三线治疗的一种有效治疗选择； T790M阴性患者更能从吉非替尼再挑战中获益。

2017年ASCO EGFR-TKI靶向治疗主要进展总结：

1.TKI用于辅助治疗：吉非替尼可作为已行切除术的N1/N2 EGFR阳性NSCLC患者的优选术后辅助治疗选择之一。

2.二代vs. 一代：Dacomitinib一线治疗EGFR M+患者PFS优于吉非替尼，但一线选择还需要考虑不良反应，价格等因素

3.奥希替尼CNS数据：奥希替尼具有很高的CNS活性，是脑转移患者的新希望。

4.一代TKI rechallenge：吉非替尼再挑战或可成为EGFR突变NSCLC三线治疗的一种有效治疗选择。

对EGFR突变型NSCLC的管理正在快速的改变着，越来越多的新药出现，如何通过全程管理，使患者获得最大获益，是我们需要努力的方向。

优化T790M耐药患者临床实践

范云教授

范教授主要从以下4个方面展开介绍：

（一）泰瑞沙克服EGFR-TKI耐药

EGFR突变是晚期NSCLC最重要的驱动基因之一，但非常遗憾的是，TKI获得性耐药总是不可避免，T790M突变是一代EGFR TKI最常见的获得性耐药机制，约占50%患者。在克服耐药的探索中，开发出了一系列的三代EGFR-TKI，然而，最终只有奥希替尼拔得头筹，获批上市，这与其独特的药理学特征是密切相关的。奥希替尼选择性针对EGFR敏感性突变（L858R和外显子19缺失）以及T790M突变，对野生型EGFR和IR／IGFR的亲和力很低。在AURA的系列研究，奥希替尼用于T790M突变的患者表现出高效、低毒、对脑转移有效的特征，成为T790M突变NSCLC患者治疗的“新高度、新标杆”。其中，AURA3研究深刻改变了临床实践，相比于化疗，奥希替尼显著延长PFS达5.7个月。基于AURA 17的研究数据，2017年3月，泰瑞沙获中国CFDA批准上市。目前，NCCN，ESMO和CSCO指南均作为I类证据，推荐泰瑞沙用于T790M阳性NSCLC患者。

（二）T790M检测标本与方法的选择

目前，国内外权威指南均强调，EGFR-TKI一旦耐药，应进行T790M突变检测。AURA的系列研究显示，血液与组织检测T790M对于奥希替尼具有相似的疗效预测作用。那么，组织检测优先还是血液检测优先成为关键问题。首先，我们查阅目前国际国内的权威指南推荐：2017NCCN非小细胞肺癌指南（V6版）再次强调TKI耐药患者应组织活检先行、血液检测补充；2017年CSCO肺癌临床指南，也推荐先行组织检测；2016 IASLC EGFR突变型晚期NSCLC管理共识中指出，TKI耐药患者，组织活检先行、血液检测补充；2015年NSCLC血液EGFR基因突变检测中国专家共识也推荐，对于TKI耐药患者，组织活检先行、血液检测补充。为什么上述指南和共识均推荐组织先行呢？这是因为，对于TKI耐药的患者，仅做血液检测是不足以判断T790M突变状态的，目前血浆检测的灵敏度相对较低。因此，对于EGFR TKI耐药的患者，应先采用组织检测；如果患者先进行了血浆检测，推荐采用灵敏度相对较高的数字PCR或NGS平台，对于血浆检测T790M阴性的患者，应该再行组织检测进行验证。

（三）泰瑞沙在脑转移患者中的疗效

奥西替尼对脑转移的病人同样有非常好的疗效，这与其药理学特征相关，既往研究显示，在EGFR突变型NSCLC脑转移模型中，泰瑞沙相比于其他EGFR-TKIs能更好的通过血脑屏障。其中有代表性的研究之一是BLOOM研究。在本次的ASCO会议上，报道了BLOOM研究中，奥希替尼用于脑膜转移患者的疗效，入组患者的T790M突变状态未知，结果显示，奥希替尼用于LM患者的ORR为43%，中位缓解持续时间为18.9月（5.6-19.3月，95% CI 11.1, NC）。此外， 10例患者基线时神经系统检查异常， 其中7例患者治疗后评估改善。

（四）再次耐药后该如何处理

目前，第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制总结如下，其中EGFR依赖的耐药机制主要包括：EGFR基因三重突变；EGFR扩增和T790M消失。EGFR非依赖的机制包括：旁路激活，SCLC转化。对于奥希替尼耐药后的患者，目前推荐的治疗模式如下，但很多方法在临床上仍然不可及。

总结：

1.泰瑞沙克服T790M耐药，已成为T79M突变阳性患者的标准治疗方案。

2.T790M检测：推荐组织活检先行、血液检测补充（高敏感方法），不错过任何阳性患者。

3.泰瑞沙对伴脑转移、尤其是脑软膜的患者观察到疗效令人鼓舞的疗效。

4.三代TKI耐药机制复杂，需要充分整合临床耐药模式和耐药分子机制。

从发现EGFR突变至今已10年余，EGFR突变可以称之为“老靶点”，但我们关注到，这一老靶向不断演绎新故事，成为NSCLC精准治疗的典范。中国人群的EGFR突变率远高于西方人群，中国研究者对EGFR突变型NSCLC患者的治疗做出了很大贡献：IPASS，AURA3，ADJUVANT研究，体现了中国研究者的前瞻眼光和大智慧，使得精准医学从晚期肺癌走向早期患者。期待更多的中国研究唱响世界舞台