昨日，美国FDA宣布批准Ionis Pharmaceuticals所开发的"first-in-class"反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（olezarsen），用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）。
FCS是一种罕见的遗传性疾病，会导致机体无法有效分解血液中的脂肪（甘油三酯）。正常的甘油三酯水平应低于150 mg/dL，而超过500 mg/dL则被视为严重升高（重度高甘油三酯血症）。FCS患者的甘油三酯水平可能高达数千，极高的甘油三酯水平会引发严重的腹痛、急性胰腺炎以及皮肤脂肪沉积（黄色瘤）。其中，急性胰腺炎尤为危险，可能威胁生命。FCS的症状可能在婴儿期出现，但部分患者直到成年后才会发病。该疾病的发病率预计为每百万人中1至10例。
此次olezarsen获FDA批准主要基于Balance临床3期试验的结果。这项研究为随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验。患者每四周接受一次80 mg（22人）、50 mg（21人）olezarsen或安慰剂（23人）皮下注射治疗，持续53周。
分析显示，在olezarsen治疗组中，从基线到第6个月，TG水平的平均百分比降幅为42.5%，而安慰剂组未表现出类似的下降趋势。从基线开始，TG水平的中位百分比变化和绝对变化显示，在为期12个月的治疗期间，olezarsen具有持续而稳定的降低患者TG效果。
▲Olezarsen能够强效持久降低FCS患者的空腹TG（图片来源：参考资料[3]）
之前公布于《新英格兰医学杂志》上的试验结果显示，经安慰剂调整后的载脂蛋白C-III（apoC-III，一种在肝脏中产生的调节血液中TG代谢的蛋白）的降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。
▲Olezarsen能够强效持久降低FCS患者的apoC-III（图片来源：参考资料[3]）
此外，与安慰剂相比，接受olezarsen治疗的患者在12个月期间发生的急性胰腺炎（AP）事件显著减少。安慰剂组发生了11次AP事件，而80 mg olezarsen剂量组只发生了1次，50 mg剂量组也只发生了1次。此外，与安慰剂相比，使用olezarsen后距首次AP发作的时间大幅延长，80 mg剂量组为1年，50 mg剂量组为102天，安慰剂组为9天。经安慰剂调整后，接受olezarsen治疗的患者自基线至12个月期间的全因住院率降低了84%。
▲Olezarsen能够大幅减少和延后FCS患者的急性胰腺炎发作（图片来源：参考资料[3]）
安全性方面，olezarsen组的安全性和耐受性良好，没有出现与olezarsen相关的严重治疗伴发不良事件（TEAE）。最常见的不良事件（AE）是COVID-19、腹痛和腹泻。在接受80 mg olezarsen治疗的患者中，有14%出现了严重的AE；在接受50 mg olezarsen治疗的患者中，有19%出现了严重的AE；在接受安慰剂治疗的患者中，有39%出现了严重的AE。
▲治疗期间发生的不良事件表（图片来源：参考资料[3]）Olezarsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生apoC-III。美国FDA于2023年第1季度授予了olezarsen治疗FCS的快速通道资格，并于今年2月授予该疗法孤儿药资格和突破性疗法认定（BTD），6月授予优先审评资格。此外，评估olezarsen治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）患者的三项3期临床试验CORE、CORE2和ESSENCE均已完成入组，试验结果预计在2025年下半年公布。参考资料：
[1] FDA approves drug to reduce triglycerides in adult patients with familial chylomicronemia syndrome. Retrieved December 19, 2024 from https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-drug-reduce-triglycerides-adult-patients-familial-chylomicronemia-syndrome
[2] Ionis announces olezarsen FCS New Drug
Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program
completed. Retrieved June 25, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-olezarsen-fcs-new-drug-application-accepted-for-priority-review-and-enrollment-in-phase-3-shtg-program-completed-302181549.html
[3] Stroes, E.S.G., et al. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. The New England Journal of Medicine. 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2400201.
内容来源：药明康德
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