近日，益方生物在创新药研发进程中迎来关键节点，其自主研发的格索雷塞片（安方宁）成功完成首批发货。此药于2024年11月5日获NMPA 批准上市，成为益方生物自主研发且成功实现临床转化的第二款产品，标志着该公司在肿瘤治疗领域迈出坚实的商业化步伐。回顾2022年，益方生物初登科创板舞台时，虽尚无产品问世，却凭借4 款极具 first-in-class 与 best-in-class 潜质的创新药管线，于资本市场成功揽获20.8亿资金，一时风头无两，引得各方瞩目与期待。然而资本市场波谲云诡，资本寒冬来袭，公司股价从2023年4月最高的23.21元/股跌至2024年7月最低的6.5元/股。但随着创新产品实现商业化，创新药管线持续推进，益方生物逐渐走出至暗时刻，截至12月13日，股价回升至13.48元/股，较年中低点飙升 107.4%，发展态势呈现积极向好趋势，再次引发市场关注与期待。益方生物股价走势
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本次商业化的格索雷塞是一款强效且选择性的口服KRAS G12C抑制剂，由益方生物与正大天晴合作研发。KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS突变后，其蛋白持续活化，异常激活下游信号通路，导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，全球约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。根据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人。
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然而，几十年来，基于传统的药物开发理论，科学家们一直在努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。直到2013年，加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上发表的一篇论文表示，KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。G12C因此成为攻克KRAS突变的最大突破口，2021年5月28日，安进公司的Sotorasib获批上市，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。在国内，益方生物的格索雷塞是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂。一项关键II期临床研究结果显示，在入组的123例KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，格索雷塞的客观缓解率（ORR）高达50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高达89%，中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月。然而，格索雷塞并不是国内首款获批的KRAS G12C抑制剂，信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片抢先一步，于2024年8月21日获批上市，比格索雷塞早了两个多月。除此以外，国内至少还有14款KRAS G12C抑制剂处于临床试验和上市申请阶段，其中加科思的格来雷塞的新药上市申请已于今年5月正式递交，预计将在2025年上半年获批。益方生物的格索雷塞要想在激烈的竞争中脱颖而出，必须找到强有力的帮手。
对于Biotech而言，产品研发只是成功的第一步，后续还有商业化大考等待着他们。作为专注于创新药物研发的企业，益方生物现阶段在商业化生产销售领域尚处起步阶段。由于过往未涉足商业化生产流程的运作，未构建起成熟完备的商业化生产体系与专业销售团队架构。若贸然选择自主销售路径，势必将面临诸多挑战与困境。一方面，构建商业化生产设施、组建销售团队以及建立市场推广渠道等，均需倾注巨额资金成本，这无疑会给企业资金流带来沉重压力。另一方面，鉴于缺乏相关经验与成熟团队，在激烈的市场竞争环境下，销售业绩的达成恐难以契合预期设定目标，进而可能对企业整体运营与后续发展战略的推进产生不利影响。因此，益方生物在商业化策略上选择授权合作模式。该模式有利于创新型医药企业，特别是专注于创新药研发的生物科技企业，专注于自身的核心研发工作，借助拥有渠道优势和商业化经验的大型药企来实现产品的最大商业价值，并可在产品上市销售前带来一定的现金流入，是一种高效、互利、双赢的商业安排。就格索雷塞而言，2023年8月3日，益方生物以最高不超过5.5亿元的首付款及里程碑款，以及后续销售分层支付特许权使用费将中国大陆地区的独家权益授权给正大天晴。正大天晴拥有庞大且成熟的销售团队，从学术推广专员到医药销售代表，岗位设置全面，人员数量众多，销售网络覆盖各级医疗机构和零售终端。尽管KRAS G12C抑制剂竞争激烈，但因其市场规模相对较为广阔，借助正大天晴强大的推广销售能力，未来有望成功占据一定的市场份额，进而为益方生物源源不断地带来稳定的利润分成。在格索雷塞之前，益方生物的首款商业化产品贝福替尼同样明智地采用了对外授权合作的策略，将其授权给了贝达药业。2023年5月底获批的贝福替尼，虽然是国内第四款第三代EGFR-TKI，但在肺癌药物销售领域，贝达药业有非常丰富的销售网络和销售经验，从市场空间和产品差异化角度分析，有机构预测，贝福替尼的销售峰值有望达到36亿元。然而，从当前的财报营收状况来看，益方生物现阶段的销售利润分成还远远无法填补研发等各项开支的巨大缺口。2024年前三季度企业亏损额高达3.05亿元，近五年累计亏损数额更是接近25亿元。截至2024年三季报数据显示，益方生物账上现金及应收账款约18亿元。由此可见，益方生物的商业化征途仍需漫长的时间来沉淀。
过去几年，在资本的追逐下，Biotech们凭借手上的研发管线，在一级市场不断获得巨额融资。每个Biotech公司都希望先在股票市场公开发行募资，再不断有创新药获批上市，然后销售高增长带来盈利，实现从商业化蜕变。但随着资本寒冬的到来，Biotech们陷入了融资困难、管线进度放缓、MNC合作遇冷、内部资金枯竭、公司费用居高不下的死循环。要想打破僵局，唯有从“开源”和“节流”两方面下功夫。“开源”方面，一是让渡部分股权，换取现金入账。此前益方生物已通过C轮、D轮股权融资，总共获取约15亿元投资，后又在科创板IPO上市。二是License-out让渡部分在研产品权益，提前变现，如同贝福替尼和格索雷塞一样。但无论是再融资还是对外授权产品管线，都需要有过硬的研发管线。目前，除贝福替尼（BPI-D0316）和格索雷塞（D-1553）外，益方生物还有三款临床阶段的研发管线，分别是D-0502、D-0120和D-2570。
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D-0502是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌。在中国和美国同步开展了国际多中心的Ib期临床试验，单药已经进入注册性III期临床试验。目前全球仅有一款口服SERD获批上市（艾拉司群），另有11款口服SERD处于临床开发阶段，其中处于III期临床试验阶段的产品有5款。国内共有4款口服SERD处于III期临床试验阶段，D-0502是进度最快的国产产品。D-0120是一款URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风。目前，全球共有17款URAT1抑制剂处于获批或临床试验阶段，竞争激烈。D-0120目前处于中美临床II期阶段，位于国内第二梯队。从IIa期数据看，D-0120在目标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，降尿酸效果出色，安全性良好。D-2570是一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。2024年11月，D-2570针对银屑病的II期临床试验已完成。对比包括TYK2、IL-23、IL-17靶点在内的多家公司银屑病治疗药物，临床数据显示D-2570的有效性为同类最佳，PASI 75/PASI 90/PASI 100/sPGA 0/1四项应答率均排名前三。相比于目前唯一上市的同类口服TYK2抑制剂——百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼，D-2570的四项应答率也表现出明显的优势。总的来说，益方生物研发管线虽然不算多，但每个产品都很有竞争力，以后不管是对外授权还是自己销售，都能把创新价值充分体现出来。在“开源”的同时，益方生物同样注重“节流”。2024年前三季度，益方生物研发费用2.96亿元，同比下降15.28%，通过优化研发管线，去掉那些重复竞争、商业化前景不好的项目，把有限的研发资金集中到优势项目上。
短期来看，国内创新药的资本寒冬还将持续，Biotech公司还需放低心态，调整预期，重新定位和估值，专注于人才和产品，提升核心竞争力，才能穿越寒冬，找到突围之路。2.《益方生物 | 首次覆盖：立足未满足需求，专注高门槛靶向药开发》，东方医药，2024年08月02日
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