准确预测蛋白质与配体的相互作用对于理解细胞过程至关重要。
2024年11月27日，
浙江大学郑明月团队
在
Nature Methods
（IF=36）
在线发表题为
“
SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction
”
的研究论文。
该研究
介绍了SurfDock，这是一种深度学习方法，通过将蛋白质序列、三维结构图和表面特征整合到一个等变结构中来解决这一挑战。
SurfDock在非欧几里得流形上采用生成扩散模型，优化分子平移、旋转和扭转，以生成可靠的结合姿态。对各种基准的广泛评估表明，SurfDock在对接成功率和对物理限制的遵守方面优于现有方法。它还表现出对看不见的蛋白质和预测载脂蛋白结构的显著通用性，同时在虚拟筛选任务中实现了最先进的性能。在现实世界的应用中，SurfDock在一个虚拟筛选项目中发现了7个新的靶向醛脱氢酶1B1的分子，醛脱氢酶1B1是细胞代谢的关键酶。这展示了SurfDock阐明细胞过程背后的分子机制的能力。
这些结果突出了SurfDock作为结构生物学变革性工具的潜力，在理解蛋白质-配体相互作用方面提供了更高的准确性、物理合理性和实用性。
了解蛋白质与配体的相互作用是分子生物学和生物化学的基础。这些相互作用是许多细胞过程的核心，从酶催化到信号转导。
它们在维持细胞稳态、调节基因表达和协调复杂的生物通路中起着至关重要的作用。
通过阐明这些相互作用，可以深入了解疾病的机制、细胞功能和进化过程。蛋白质-配体相互作用的基础知识为基于结构的药物设计（SBDD）铺平了道路，这是药物研究的关键领域。
SBDD利用人们对这些相互作用的理解来发现或设计与特定蛋白质结合的配体，从而调节其治疗目的的功能。药物的有效性在很大程度上取决于它与目标蛋白质的结合程度，以及它是否会影响体内的其他蛋白质。因此，快速准确地预测蛋白质-配体复合物结构对于虚拟筛选至关重要，虚拟筛选是针对特定蛋白质靶标从大型数据库中筛选潜在苗头化合物或先导化合物的过程。
在人工智能（AI）的支持下，高通量基于结构的虚拟筛选技术的进步显著地加速了各种药物发现的应用。人工智能和生命科学的交叉正在改变人类健康和医学研究的格局，为理解疾病和开发靶向治疗提供了新的途径。
SurfDock的整体架构（图源自
Nature Methods
）
由于蛋白质与配体相互作用的动态性和多面性，预测小分子如何与蛋白质结合（通常称为配体对接）是相当复杂的。一般来说，配体对接包括两个阶段：姿势生成和评分。
传统的配体对接方法，如AutoDock Vina、Glid19和Gold，采用启发式或穷举搜索算法来探索潜在的配体构象，但它们往往难以覆盖巨大的构象空间。这可能会导致忽略可行的绑定姿态，因为它们固有的算法优先考虑计算速度而不是彻底。这些传统方法中的评分算法采用简单的函数项来估计停靠姿态的绑定亲和力。
基于这些传统搜索技术，如SMINA、GNINA、DeepDock和其他机器学习评分功能，改进评分功能的努力正在进行中。评分阶段的有效性与姿态生成阶段的质量密切相关。因此，开发高效的配体对接算法具有重要意义。
在该研究中，研究人员提出了SurfDock，它利用表面信息扩散生成建模。
在各种基准上对SurfDock进行了评估。在这些实验中，SurfDock在对接成功率和姿态合理性方面始终超过传统方法和DL方法，同时对新的蛋白质/口袋和ESMFold预测的载脂蛋白结构表现出出色的适应性。与其他方法相比，SurfDock在处理柔性配体方面的优越能力。此外，SurfDock在回顾性和前瞻性筛选实验中都表现良好。这些评估显示了SurfDock在大型化学库中识别攻击的潜力。
总的来说，这些结果证实，SurfDock利用表面信息扩散生成建模，非常适合以蛋白质口袋为条件的配体对接，可以应用于现实世界。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41592-024-02516-y
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