促癌氨基酸又多一种！《自然》：这种氨基酸让癌细胞更强大，加速肿瘤肺转移

药明康德 · 公众号 · 药品 · 2025-01-11 08:25

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对癌症患者来说，癌转移是极为凶险的事件之一。这一过程中，一些癌细胞会从原位肿瘤上脱落，随着血液或淋巴液抵达新的组织。极少数的癌细胞会从“大迁徙”中幸存下来，并重新开始恢复增殖能力和形成转移瘤。

在这一过程中，不同器官组织对癌细胞的吸引力似乎有有所不同。根据近期的一篇《自然》研究论文，在发生了转移性肿瘤的患者中，大约54%是肺部转移，这表明游离的癌细胞特别喜爱在肺部扎根。

不过，为何肺部会成为转移癌的高发地呢？过往的一些研究给出了部分解释：一种解释是肺部特殊的物理结构为癌细胞的驻留和生长提供了基础；还有一种原因是肺部较低的氧化水平促成了癌细胞的存活。

图片来源：123RF

而根据最新研究，除了上述两种可能性，营养分子或许是肺转移的另一个重要推手。尤其是天冬氨酸具有诱导散播性癌细胞级联信号的作用，可以帮助癌细胞启动增强侵袭性的蛋白翻译程序，显著提升癌细胞的生存能力。而很不幸，许多癌症患者的肺部有着较高水平的天冬氨酸，这也进一步提升了肺转移发生的概率。

这也代表着又一种氨基酸与癌症的发生、发展联系到了一起。此前，有不同的研究曾报道过其他氨基酸与癌症的关系，比如《自然》一项研究发现，缬氨酸在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的发展中起着关键作用，与正常T细胞相比，已经癌变的T细胞中与缬氨酸消耗相关的基因要更加活跃；另外发表在《自然-通讯》的一项研究表明，特殊人群不恰当地摄入色氨酸，可能会促进肿瘤生长，尤其是肝癌细胞喜爱摄取色氨酸并代谢产生吲哚-3-丙酮酸（I3P），这一分子可以加速癌细胞生长，让肝癌症状更加严重。

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在新研究中，作者对小鼠肺部癌转移组织进行了单细胞RNA测序分析。他们发现，小鼠经过一些肿瘤分泌因子（TSF）处理后（可以增强小鼠的肺部转移），转移癌组织中数个与基因翻译过程相关的基因集表达明显提升。

在各类翻译相关调节因子中，一种名为elF5A的分子引起了作者的兴趣。它是一种非经典的翻译起始因子，可以促进翻译的起始和延伸，并且依赖于羟腐胺赖氨酸化（hypusination）修饰来介导效应。与对照组相比，TSF的处理可以明显提升肺转移癌组织中elF5A的hypusination修饰水平。如果抑制这种修饰过程，就能够降低癌转移的侵袭性并减缓癌转移组织的生长速度。

▲肺癌转移组织中的elF5A的hypusination修饰水平更高，这与天冬氨酸有关（图片来源：参考资料[1]）

作者认为，肺癌转移中hypusination修饰的异常变化不可能凭空产生，一定有某种因素推动了其中的发展。他们决定开始检测肺转移癌中的营养分子变化，结果显示绝大多数分子基本没有波动，但还是有一种氨基酸——天冬氨酸明显会与hypusination修饰同步升高。天冬氨酸本身在血浆中水平较低，反而在癌细胞中非常高，这也让作者更加确信天冬氨酸参与了肺癌的转移和生长。

不过，癌细胞并非直接将天冬氨酸作为食物或者“燃料”来使用，而是借助天冬氨酸来激活细胞表面的NMDA受体，进而引起级联反应并促进hypusination修饰所需要的DOHH酶表达。

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这一系列的变化最终会引起胶原蛋白合成基因的异常表达，并生成大量的1型胶原蛋白。对癌细胞来说，这种微环境变化是它们喜闻乐见的，尤其是丰富的胶原蛋白可以让癌转移更容易发生且推动新生肿瘤的发展。

除了小鼠研究，作者还额外分析了乳腺癌患者样本。相较于肺转移癌邻近的健康组织，癌转移样本往往显示出了更高的hypusination修饰，另外包括DOHH酶、胶原蛋白合成基因等各个级联分子都会有所升高。研究的通讯作者Sarah-Maria Fendt 教授表示：“新研究的发现暗示着天冬氨酸信号通路激活可能是肺癌转移的标志性特征。现在已经有一些药物可以靶向该级联信号中的某一种分子，未来可以检测它们在临床应用中的潜力。”

参考资料：

[1] Doglioni, G., Fernández-García, J., Igelmann, S. et al. Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7

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