不变的是“不断改变”

肿瘤因免疫而变，再改变肿瘤免疫...

肿瘤上皮-间充质是一种肿瘤可塑性，包括两种：

• 从上皮样细胞完全或部分转化为间充质样细胞，称为上皮-间充质转化( EMT )；
• 从间充质样细胞完全或部分上皮样细胞，称为间充质-上皮细胞转化( MET )。

EMT在胚胎发生和组织修复中起着关键作用，还参与人类恶性肿瘤并推动其进展。

► 在恶性上皮肿瘤中，最具侵袭性的亚型(例如转移率较高的基底样乳腺癌)通常显示较高水平的EMT。

► 此外，在EMT期间，癌细胞中的细胞凋亡受到抑制，有利于癌症干细胞的诱导，刺激血管生成并增强TME免疫抑制。

► 在播散性肿瘤细胞和循环肿瘤细胞中均观察到显著的EMT特征，从而认为EMT有助于肿瘤向远处迁移。因此，EMT的程度与患者较差的预后呈正相关。

在许多肿瘤中，肿瘤细胞都表现出 动态可塑性 ，通常以上皮状态、中间混合上皮/间充质状态(E/M混合或部分激活EMT)或间充质状态存在。EMP/EMT很少在肿瘤细胞中完全执行，通常不表达波形蛋白等终末期标志物。 这种可相互转换的可塑性和异质性使肿瘤细胞能够适应不同的TME。

EMT程序由一组核心的 EMT诱导转录因子(EMT-TF) 调控，包括： Snail、TWIST1/2和ZEB1/2 。

激活MET程序让间充质细胞逆转为上皮细胞的过程则受到miR-200和miR-34等microRNA的调控。这二者分别抑制EMT-TFs中的ZEB1/2和Snail，从而形成负反馈调节。

Cell Mol Immunol (2023).

由于其瞬时特性，同时间充质癌细胞难以与间质成纤维细胞分离，EMT很难在临床样本中观察到。

目前众多临床前和临床研究证明，EMP/EMT与癌细胞干性、转移、化疗耐药和免疫抑制相关。EMP也是造成免疫检查点抑制剂耐药性的潜在介质。

Cell Mol Immunol (2023).

EMP影响免疫逃逸

EMT与泛癌共享的免疫逃逸之间存在复杂和动态的免疫调节串扰，并且串扰与癌症预后和免疫治疗反应显着相关。EMT特征与PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3和B7-H3等多种ICB的表达均有关。

（1）内源性调控

Cell Mol Immunol (2023).

目前已知有关的是肿瘤细胞的 自噬 作用。EMT能够通过上调LC3-I和LC3-II，激活自噬通量，从而达成自噬诱导，逃避CTL介导的杀伤。相对地，自噬的抑制则使间充质肿瘤细胞对CTL介导的杀伤敏感。

其他可能的作用机制包括：

肿瘤抗原 目前在一定程度上表现出相关性。MAGE-D4B、CT45A1和PRAM1等致癌抗原(CTA)的异常表达可以改变EMT相关基因的表达，从而促进对EMT的刺激。β2M可以诱导EMT，可能参与负反馈。

在慢性淋巴细胞白血病中，肿瘤细胞的间充质样比例与高基因组稳定性和抗DNA损伤相关，从而影响利妥昔单抗的治疗效果。

MMTV-PyMT小鼠乳腺癌模型中：与上皮样肿瘤(通常为Snail ^low )相比，Snail ^high 的间充质样肿瘤呈现MHC-I蛋白水平较低，β2M表达水平降低，并增加PD-L1表达。

人鼻上皮细胞中， IFN-γ 可通过p38/ERK丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号转导促进EMP。

间充质样细胞可能通过抑制IRF1表达而失去对IFN-γ信号的敏感性。经过基因编程的EMT能通过减弱IFN-γ诱导的IRF1反式激活来阻碍肺癌细胞中IFN-γ依赖性免疫监视。

即使在没有IFN-γ的情况下，ZEB1的激活或miR-200诱导的EMT抑制也会直接上调非小细胞肺癌细胞系中的PD-L1表达。

（2）外源性对TME的调控

EMP还能影响肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用，形成免疫抑制性 TME。

a）增强Treg细胞，抑制CD8+ T细胞

Snail是主要的相关表型。在黑色素瘤中，Snail的表达能诱导CD4+ Foxp3+ Treg的产生，并部分通过 产生TSP1以影响MHC-IIlo IDO+ DC的产生。

此外，TGF-β和IL-2可激活Snail，可能导致具有EMT样特征的胆管癌中产生更具免疫抑制性的 CD4+ CD25- Tregs。

ZEB1则与癌症的免疫抑制作用直接相关。黑色素瘤细胞中的ZEB1表达与CD8+ T细胞浸润减少有关，因为它直接抑制了CXCL10等T细胞吸引性趋化因子的分泌。

b）促进巨噬细胞极化和M2 TAM的募集

Snail乙酰化可以促进肿瘤细胞中TNF-α、CCL2和CCL5产生，从而增加TAM向TME募集。同时，TWIST、miR-506-3p/FoxQ1轴和hypoxia-AXL也可以诱导 CCL2 的表达以募集 TAM。

c）增加 MDSC 细胞的募集

ZEB1 调节乳腺癌细胞中炎性细胞因子的产生，包括 IL-6 和 IL-8，这会影响 MDSCs 在体内的积累。

除了免疫细胞外，癌症相关成纤维细胞(CAF)已成为与EMT相互作用以影响免疫反应的关键参与者。

d）肿瘤与T细胞的接触

肿瘤细胞与T细胞的接触情况是免疫反应的潜在调节剂。具有不同程度EMT的肿瘤会经历一系列物理变化，包括紧密连接溶解、细胞极性改变、细胞骨架重排、上皮细胞标志物(例如 E-cadherin、整合素、 EpCAM、Claudin)和间充质细胞标记物(例如 N-钙粘蛋白、波形蛋白、纤连蛋白)的出现，这不仅增加了肿瘤的运动和迁移，还同时影响与免疫细胞的接触细胞。

在体外CTL间充质肿瘤细胞中观察到肿瘤细胞-T细胞接触和TCR信号传导的中断。用抗体阻断CD103或通过基因耗竭靶向E-钙粘蛋白可消除TCR介导的细胞杀伤。

EMT期间，E-钙粘蛋白的丢失会使肿瘤细胞对NK细胞介导的细胞毒性敏感，并在一定程度上导致肿瘤转移效率下降。

药物开发

调节EMP以克服EMP诱导的免疫抵抗的方法包括：