Nature子刊：发现全新表观遗传学基因调节机制

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一个由KAUST领导的国际团队在研究成年人基因组及其所处环境相互作用的过程中发现了一种调节基因活性的表观遗传学机制。

来自KAUST的Valerio Orlando实验室一直在研究Ezh1的作用，该基因在成熟组织中的功能研究在近25年来毫无进展。和它的姊妹基因Ezh2一样，Ezh1及其伴侣蛋白一起编码一个蛋白，该蛋白可以给靶基因贴上标签以抑制其活性。但是尽管Ezh2突变与癌症及发育缺陷有关，携带Ezh1突变的小鼠似乎可以正常发育。

7年前，Orlando教授的研究组发现Ezh1可以与许多正常情况下启动的基因启动子结合。“我们发现这些典型的表观遗传学抑制因子与活性基因结合在一起，因此我们的推测是它们可以抑制这些基因的表达，”Orlando说道。他们猜想这种抑制作用可能在压力情况下发挥作用，他们就给肌肉细胞施以压力，发现只有表达Ezh1的细胞中才能观察到抑制现象。压力促使Ezh1活化，从而给基因打上一个可以清除的抑制标签，这个过程被Orlando教授称作“细胞可塑性”：细胞适应动态环境的能力。

关于Ezh1认识的转折点发生在该团队发现了该蛋白的一个缩短版本。人体许多基因会编码一个蛋白的几种结构，它们差别较小，被称作同种型蛋白。因此该团队意识到这个更短的Ezh1同型蛋白可能还有一些其他功能。

“当我们把注意力转移到这个短的Ezh1上时，我们立刻就发现了一些现象。”Orlando回忆道。这个缩短的Ezh1存在于细胞质中，而不是细胞核内，研究团队发现它发挥着环境感应器的功能，可以调节完整Ezh1的活性。为了给靶基因打标签，Ezh1需要一个伴侣蛋白，但是短Ezh1可以结合该伴侣并将之转移到细胞质中，就像“用绳子拴住该蛋白一样”。细胞受压力时，短的Ezh1降解释放伴侣蛋白与细胞核中的完整Ezh1结合。一旦压力停止，短的Ezh1可以再次劫持伴侣蛋白，抑制完整Ezh1的活性，抑制性标签被清除。

这项发现揭示了一个全新的表观遗传学调节机制，因为相互作用发生在同一个基因表达的不同型蛋白之间，而不是发生在不同基因表达产物之间。“这为基因调节提供了一种新的模式，将基因组与环境联系在了一起。”Orlando说道。“这是一个令人非常兴奋的新发现。”

原文出处：Beatrice Bodega et al. A cytosolic Ezh1 isoform modulates a PRC2?Ezh1 epigenetic adaptive response in postmitotic cells, Nature Structural & Molecular Biology (2017). DOI: 10.1038/nsmb.3392