《细胞》：振奋人心！科学家发现新型降糖药，无促进脂肪生成副作用，神药二甲双胍的地位或将受到挑战 | 科学大发现

对于二甲双胍，想必大家已经非常熟悉了。这是临床上二型糖尿病患者的首选药物，目前已有60多年的使用历史。 而之所以二甲双胍能沿用至今，一个非常重要原因就是，二甲双胍在降低血糖的同时不会促进二型糖尿病患者的脂肪合成 （1）。

也正因为如此， 目前临床上最新研发的所有的胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类降糖药，即使其降糖效果优于二甲双胍，由于本身所具有的促进患者肝脏脂肪合成以及增加患者的骨折以及心血管疾病风险 ，因此，其应用范围受到了严重的限制，远不及二甲双胍（2）。

但是，即使是神药二甲双胍，除了一系列的胃肠道不良反应，其在临床上也有绝对的禁忌症。因此，开发新型高效低毒的胰岛素增敏剂还是很有必要的。

近日，哥伦比亚大学糖尿病研究中心主任Domenico Accili博士带领的研究团队与阿斯利康以及西奈山医学院合作， 确定胰岛素调节糖代谢与脂质代谢的具体分子机制 。同时通过这一机制， 他们 还筛选出了几种特异性的胰岛素增敏剂，在显著降低血糖的同时，不会产生促进脂肪生成的副作用 。这一发现发表在《细胞》杂志上（3）。

Accili博士

为了更好的理解这一研究，我们首先需要简单了解一下胰岛素是如何调节糖代谢以及脂质代谢的。在哺乳动物肝细胞内，胰岛素主要通过抑制转录因子FOXO1的活性发挥作用的。FOXO1的激活本身具有两种功能，一是抑制糖异生即脂肪合成，二是通过促进肝糖原的分解提高血糖浓度（4）。

因此，当我们吃饭后，胰岛素的升高就会抑制FOXO1的功能，促进糖异生即脂肪合成，抑制肝糖原分解，从而发挥降低血糖的功能的。所以， 在胰岛素增敏剂的使用过程中，不可避免的就会产生促进脂肪合成，增加患者体重以及心血管疾病风险的副作用 。

当然了，说到这里，大家可能已经想到了，如果想要开发一种理想的在降低血糖同时而不促进脂肪合成的药物，那么科学家们必须找到特异性抑制FOXO1升高血糖的药物，而不影响FOXO1对于脂肪合成的抑制作用。

Accili博士也是这么想的，为此，Accili博士首先需要确定FOXO1调节肝脏糖代谢与脂肪代谢是否是通过不同的机制实现的，并确定它们的机制。

在对小鼠的肝脏进行研究的过程中，Accili博士发现， FOXO1调节肝脏糖代谢以及脂肪代谢的确是通过不同的机制完成的 。表现为，FOXO1调节脂肪代谢是通过与其配体SIN3A蛋白结合实现的，而调节糖代谢的过程中并没有其他配体的参与。

具体来说，Accili博士发现当小鼠空腹时，胰岛素分泌不足，SIN3A蛋白大量表达，SIN3A蛋白可以与FOXO1特异性结合，抑制脂肪合成相关的基因表达，降低肝脏脂肪的合成。但是一旦小鼠进食后，胰岛素的存在会使SIN3A蛋白大量降解，从而增强脂肪和成相关基因的表达，促进脂肪合成。

同样地，空腹时，胰岛素分泌不足，FOXO1可以直接促进肝糖原分解相关基因的表达，提高血糖浓度。而当小鼠喂食后，胰岛素的分泌直接抑制FOXO1的促进糖原分解功能，同时促进肝糖原的合成，降低血糖浓度。

随后，为了进一步验证SIN3A蛋白的功能，Accili博士还特异性的敲出了小鼠体内的SIN3A基因。结果发现，第二天开始相对于野生小鼠来说，缺少SIN3A蛋白的小鼠肝脏脂肪合成会显著增加，而其血糖浓度相应的也明显降低，同时血液中的甘油三酯浓度明显上升。这进一步证明了， FOXO1调节肝脏脂肪代谢需要SIN3A蛋白的参与 。