2017CSCO学术报告 | 遗传性肿瘤专场

遗传性大肠癌综合征占临床大肠癌总体发病率的5-10%，该类综合征的危害在于显著的遗传特征，导致家系多个成员受累，且表现出发病早、多原发的临床特征，但同时区别于散发性大肠癌的难于早期诊断，遗传性大肠癌可通过家系收集和基因检测，在发病前即可进行准确的鉴别，从而实现该类大肠癌的早期筛查、诊断和预防。

目前已经明确多种遗传性大肠癌综合征，其中最常见的是Lynch综合征和FAP（家族性腺瘤性息肉病）。Lynch综合征起源于1913年“遗传性之父”Warthin博士发现的首个家族性胃肠肿瘤聚集家系——G家族，随后经过半个世纪的随访记录由Lynch医生最终明确了该类家系的遗传学和临床特征，由此得名“Lynch综合征”。2000年泛生子的首席科学家阎海先生利用创新的染色体分离和基因测序技术，在G家族929位家系成员中发现了错配修复基因MSH2上一个新的致病突变，为Lynch综合征的临床筛检增加了新的基因证据。

另一类临床典型的遗传性大肠癌综合征为FAP，该病患者青少年即可发病，主要表型为肠内数量庞大的息肉生成，且可能合并各种肠内外疾病，包括胃、十二指肠息肉、视网膜色素上皮肥大等，其致病原因为APC基因的胚系突变导致，如不进行干预治疗，患者40-50岁几乎全部发展为结直肠癌。

同时还有其它多种较为罕见的遗传性综合征与结直肠癌的发生相关，如PJ综合征、幼年性息肉病等，且每种综合征目前已经明确致病基因，使得临床可以对该类疾病进行早期筛查和诊断。

总体来说，遗传性大肠癌根据是否有息肉为显著特征，可大致的分为息肉病性和非息肉病性，分别以FAP和Lynch为典型代表。根据其各自的临床特征和遗传学特征，形成了临床相关综合症的筛检标准和策略，目的在于实现对大肠癌患者的个体化治疗和随访，并同时对携带致病突变的高危家庭成员进行肿瘤的筛查、预防和早期治疗，在这一过程中进一步研究大肠癌的发病机制，并最终完善临床大肠癌的诊疗策略。

遗传性大肠癌患者由于其多种肠内外肿瘤的发病风险显著高于正常肿瘤患者，导致其死亡原因也更加复杂，可由于结直肠癌的转移和复发致死，也可能由于其它相关部位同时或异时性肿瘤如胰腺癌、胃癌致死，因此对遗传性大肠癌患者进行相应的早期外科干预治疗，具有重要的临床意义。对于典型的FAP患者，临床医生需要综合考虑患者意愿、发病年龄、生育愿望、腺瘤数目以及合并纤维瘤病可能性等多种因素合理选择全结肠切除术（TPA）或回肠储袋肛管吻合术（IPAA）等术式，从而在降低患癌风险的同时最大程度的满足患者生存质量需求。而对于Lynch患者的手术选择主要根据患者多原发癌发生的概率和对生活质量的影响，选择全结肠或部分区段结肠切除术式。

近年来，随着遗传性大肠癌临床筛检的逐步开展，以及NGS测序技术的发展，对于各综合征基因型与临床表型之间精确的相关性研究逐渐增多，有望为临床患者提供更为精准的预后预测，并为遗传性大肠癌的精准诊疗和预防提供更坚实和丰富的科学依据。

根据2016年全国癌症研究的最新数据显示，乳腺癌已成为中国女性发病率最高的恶性肿瘤，且年轻化趋势越来越显著。遗传性乳腺癌占所有乳腺癌患者的5-10%，且年轻乳腺癌中遗传倾向的比例更高。随着对遗传性乳腺癌的基因背景研究的深入，目前已明确包括BRAC1/2、CHEK2、PALB2等基因变异在内的多种易感因素。

本课题组目前主要针对早发性乳腺癌进行相应的临床和基因组学研究。所谓早发性乳腺癌，是指发病年龄不超过35岁的乳腺癌，在中国乳腺癌人群中的占比显著高于欧美。该病临床分期晚、预后差。目前临床相关的遗传学研究较少，且主要集中在常见的易感基因，如BRAC1\2等。

通过对入组的242名早发性乳腺癌患者外周血采样，利用泛生子肿瘤遗传易感139基因检测产品进行深度全面的测序分析，结合临床病理信息，探索研究早发性乳腺癌的遗传易感基因。研究发现，早发性乳腺癌具有淋巴结转移阳性率高、分期晚、乳腺癌/卵巢癌家族史比例高等临床病理特征，且≤25岁的患者相关临床病理特征更加显著。同时患病年龄越年轻，三阴乳腺癌的比例越高，在超年轻（≤25岁）乳腺癌患者群体中三阴乳腺癌比例高达30.6%，一定程度上解释了早发性乳腺癌预后差的原因。早发性乳腺癌的无病生存期比普通乳腺癌短，提示发病年龄有可能作为乳腺癌的独立预后因素。在基因背景方面，通过139个基因的胚系突变筛查，共发现62个有害的胚系突变，包含典型的BRAC1/2，以及CHEK2、TP53、PALB2、MMR、ATM等多种重要变异。通过与普通乳腺癌突变数据库及全球数据库TCGA的比对分析发现，我国早发性乳腺癌总的有害突变率为25.6%,其中超年轻乳腺癌的有害突变频率高达52.8%，说明早发性乳腺癌遗传性倾向更显著。对各亚组的进一步详细分析表明三阴性亚型中BRAC1的突变频率高达24.1%，BRAC2突变更多见于HER2阴性型乳腺癌。同时相对于普通的家族性乳腺癌，早发性乳腺癌具有更高的BRAC1/2突变频率（35%VS10.5%）。

对于我国人群早发性乳腺癌的易感基因研究，有利于明确该病的发病机制，寻求早期筛查和诊断的生物标志物，从而有利于早期预防和精准治疗。