【招募患者】一项帕唑帕尼单药或联合艾贝司他用于局部晚期或转移性肾细胞癌患者的随机、双盲、安慰剂对照III期研究

1. 试验药物简介

对甲苯磺酸艾贝司他片 是泛 -HDAC 抑制剂 。

本试验适应症是 局部晚期或转移性肾细胞癌 。

2. 试验目的

主要目的：根据 RECIST1.1 由 IRC 比较各治疗组的 PFS

次要目的：通过研究者评估来比较各治疗组之间的 PFS ；比较各治疗组之间的 OS ；分析 Abexinostat 结合帕唑帕尼用药的安全性；比较各治疗组的 ORR 。 5 比较各治疗组的 DOR ；阐述患者在帕唑帕尼单药治疗中出现疾病进展时交叉接受帕唑帕尼 +Abexinostat 治疗后的 ORR 和 DOR ；评价帕唑帕尼结合使用 Abexinostat 对疾病症状及生命质量的影响

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心

试验人数： 总体 413 人，中国 150 人

4. 入选标准

1 在任何研究特定操作或治疗开始之前书面签署知情同意书，签署知情同意书时患者年龄大于等于 18 岁。

2 经组织学确认患有局部晚期不可切除、或转移性肾透明细胞癌。

3 研究者根据 RRCIST1.1 标准判断具有可测量病灶（无需 IRC 验证）。

4 患者既往的新辅助治疗、辅助治疗或针对局部晚期 / 转移性疾病治疗时未曾接受过任何 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂。在新辅助治疗、辅助治疗或针对转移性疾病的治疗中允许使用过最多一线的细胞因子或免疫检查点抑制剂，且经筛选影像证明患者在该治疗期间或治疗完成后出现疾病进展（ PD ）。

5 美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）活动状态评分为 0 或 1 。

6 经筛选检查确定具备充分的基线器官功能，血液学功能。

7 必须同意且能够遵守研究的访视计划及方案规定的其他要求，包括 OS 的随访。随机分组日期与患者的最后一次全身治疗或放疗之间必须相隔至少 2 周。

8 女性患者需满足以下任一条件：无生育能力（即生理上无法受孕）包括以下情况的任何女性患者：接受过子宫切除术；接受过双侧卵巢切除术（卵巢切除）；接受过两侧输卵管结扎；处于绝经后期，有生育能力，包括研究治疗首次给药前 2 周内血清妊娠检查呈阴性的任何女性患者，妊娠检查时间应尽可能接近于首次给药时间且受试者同意使用充分的避孕措施。可接受的避孕方法如下，请依照产品标签和医嘱坚持使用：接触试验用药品（ IP ）之前 14 天到整个用药阶段内以及最后一次 IP 给药后至少 21 天完全禁欲，期间无性行为；口服避孕药，组合用药或者单独使用孕酮；注射孕激素；雌激素阴道环；经皮避孕贴片；使用载明失效率每年不足百分之 1 的子宫内器械或子宫内系统；女性患者纳入本次研究之前，男性伴侣接受过绝育处理（输精管切除并证实为无精症），该名男性为患者的唯一伴侣；双重屏障法：避孕套加子宫帽（隔膜或子宫帽 / 宫颈帽）并配合使用阴道杀精剂（泡沫 / 凝胶 / 薄膜 / 膏剂 / 栓剂）。

9 随机日期与患者的最后一次全身治疗或放疗之间必须相隔至少 2 周（接受立体定向放射治疗的患者为 72 小时，包括伽玛刀）。

10 从研究药物首次给药直至末次给药后 90 天，具有生育能力的男性和女性患者必须同意使用高效的避孕方法（例如，避孕植入剂、避孕注射剂、联合口服避孕药，宫内节育器、完全禁欲）（ CTFG ， 2014 ）加上屏障避孕方法（例如避孕套、避孕帽、宫颈帽、隔膜）。如果患者在参与研究期间怀孕，应停止使用研究药物，并尽快通知申办方。男性患者必须同意在研究药物首次给药直至末次给药后 90 天不捐献精子。

5. 排除标准

1 在既往抗肿瘤治疗中发生临床显著的毒性（根据美国国家癌症研究所 NCI 常见不良事件评价标准 CTCAE 第 5 版，毒性大于等于 2 级）（脱发除外；无临床症状、研究者认为无临床意义且可被现有医学治疗控制的 2~3 级的实验室检查异常除外）。

2 存在未经治疗的中枢神经系统（ CNS ）转移。如果 CNS 转移的治疗结束后至少 4 周后经影像检查表明治疗未出现新发转移或者转移进展的受试者液允许入组本研究。筛查期间的 CNS 影像学检查非必做项，仅具有临床指征的人需做。

3 本研究随机化之前 28 天内接受过重大外科手术者。

4 具有不受控的活动性出血或出血性倾向。

5 临床显著的肠胃异常，且可能影响研究药物吸收甚至增加出血或穿孔风险，包括：活动性消化性溃疡；已知的管腔内转移性病灶，存在出血或穿孔高风险；活动性炎性肠病；随机化前 28 天内有腹腔内瘘管或脓肿病史；随机化前 28 天内出现过临床显著的消化道出血；任何既往消化道穿孔病史。

6 过去 3 年内患有其他需要治疗的恶性肿瘤。但肿瘤诊断为如下结果的患者允许入组：非黑素瘤性皮肤癌、原位癌以及非肌肉浸润性尿路上皮癌。

7 控制不佳的高血压，定义为收缩压≥ 160 或舒张压≥ 100 mmHg 。允许使用抗高血压药物并重新筛选。

8 随机化前的 6 个月内有以下任意一项或多项病史：症状性外周血管疾病；冠状动脉旁路搭桥手术；心肌梗塞或不稳定型心绞痛；心脏血管成形术或支架植入；脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作。

9 随机化前 3 个月内诊断出新发肺栓塞或深静脉血栓。随机化前超过 3 个月被诊断出肺栓塞和 / 或深静脉血栓并接受长期稳定抗凝治疗的患者允许被纳入本次研究。

10  QTcF 间期 > 480 毫秒（ msec ）。

11 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。

12 存在不受控的并发疾病（包括但不限于不受控的感染或精神疾病 / 社会因素等），且这些因素将影响受试者对本研究相关要求的依从性。

13 乙型肝炎病毒（ HBV ）表面抗原、丙型肝炎病毒（ HCV ）抗体、梅毒螺旋体抗体或人类免疫缺陷病毒（ HIV ）抗体检查结果中任意一种或几种呈阳性。

14 研究药物首次用药前的 7 天内或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）使用过禁用药物。

15 妊娠或哺乳期。

16 已知对艾贝司他、帕唑帕尼或其任何辅料过敏。

6. 主要研究者信息