复旦大学合作发文：新药助力抑制胰腺癌术后复发与扩散，开启辅助治疗新纪元

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研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度恶性的癌症类型，其特点是对化疗和放疗具有抗性。目前，它在美国预估是癌症相关死亡的第三大原因，5 年生存率仅为 13%。尽管在 PDAC 治疗方面取得了进展，但过去几十年来长期生存率的改善十分有限。因此，深入了解 PDAC 的特征以探索新的有效策略来提高当前的治疗效果至关重要。

肿瘤细胞与周围微环境之间复杂的相互作用极大地促进了肿瘤的发展，并影响着患者的预后。胰腺导管腺癌（PDAC）以其独特的组织学特征而著称，包括强烈的间质纤维化、大量的成纤维细胞、免疫细胞和异常的血管结构。间质和免疫细胞实际上会增强肿瘤细胞的恶性特征。其中，髓系细胞是 PDAC 肿瘤中最大的免疫细胞群体，对 PDAC 患者的预后有着强大的影响。例如，髓源性抑制细胞（MDSCs）或肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以通过改变 T 细胞表型和破坏免疫肿瘤学循环来建立一个耐受性的肿瘤微环境（TME）。

肥大细胞（MCs）是髓样细胞的重要组成部分，通过分泌组胺和蛋白酶参与过敏反应。此外，肥大细胞通过与其他细胞相互作用，调节组织修复、血管生成和免疫反应。近年来，肥大细胞在恶性肿瘤中的作用受到关注。肿瘤浸润肥大细胞积极参与肿瘤进展，并与胆管癌、乳腺癌和胃癌等多种癌症的不良预后相关。尽管在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中肥大细胞与肿瘤发生的关系仍存在争议，但高肿瘤肥大细胞浸润与不良生存率相关这一点是毋庸置疑的，这表明肥大细胞在进展期肿瘤中具有促肿瘤的能力。然而，肥大细胞促进 PDAC 肿瘤进展的潜在机制仍不清楚，需要进一步研究。

胰腺癌细胞来源的外泌体通过 PI3K/AKT 信号通路抑制肥大细胞铁死亡

为确认胰腺癌细胞是否能抑制肥大细胞的死亡，研究人员施用了先前报道的不同细胞死亡诱导剂。结果表明，胰腺导管腺癌细胞条件培养基能有效抑制 H2O2 和 RSL3 诱导的肥大细胞死亡，提示肿瘤条件培养基可能保护肥大细胞免受铁死亡。随后，KPC 条件培养基被证明能减少埃拉斯汀诱导的肥大细胞脂质活性氧积累和细胞死亡，Panc02 条件培养基也有类似效果。除了脂质活性氧积累和细胞死亡增加外，细胞内活性氧和 Fe2+也是铁死亡的指标。研究表明用 KPC 上清液预处理肥大细胞能显著抑制埃拉斯汀诱导的 mMCs 细胞内活性氧和 Fe2+离子。

研究人员分析了铁死亡中脂质氢过氧化物生成和消除过程的三个核心蛋白的表达情况。肿瘤条件培养基显著上调了谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸转运蛋白在 mMCs 中的表达，这两种蛋白通过导入 L-胱氨酸和催化脂质过氧化物的降解来负向调节铁死亡。然而，参与多不饱和脂肪酸含磷脂（PUFA-PLs）合成的ACSL4在肿瘤条件培养基处理后也被发现异常增加。

研究人员还观察到，肿瘤条件培养基的保护作用可被 GW4869 部分阻断，这表明 KPC 和 Panc02 衍生的外泌体参与了这一过程。研究人员分离出 KPC 衍生的外泌体，并进一步鉴定。PKH26 标记追踪实验表明肥大细胞摄取了 KPC 衍生的外泌体。肿瘤条件培养基中外泌体的耗竭并未损害 mMCs 的增殖。此外，研究人员建立了三个 PDAC 患者来源的类器官，当与类器官共培养时，观察到 hMCs 中埃拉斯汀诱导的铁死亡显著减少。

研究人员推测肿瘤条件培养基介导的 TAMCs 对铁死亡的抵抗作用依赖于 AKT 信号通路。正如预期，AKT 信号通路的抑制剂消除了 KPC 条件培养基和 Panc02 条件培养基的保护作用。暴露于 AKT 抑制后，GPX4 和 SLC7A11 的表达也得以恢复，这表明由条件培养基介导的 AKT 激活参与了巨噬细胞样细胞的铁死亡过程。 综上所述，本研究结果表明，胰腺导管腺癌细胞来源的外泌体通过阻止铁死亡级联反应来抑制细胞死亡。

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