肌少症是一种老年疾病，其特征是肌肉质量和功能的逐渐丧失。尽管它很流行，但其潜在机制仍不清楚，目前也没有批准的治疗方法。
2025年2月5日，四川大学李涛、中国科技大学
Cao
Yang、上海交通大学闫小响共同通讯在
Nature Aging
（IF=17）
在线发表题为“
Multi-omic profiling of sarcopenia identifies disrupted branched-chain amino acid catabolism as a causal mechanism and therapeutic target
”的研究论文，
该研究
利用多组学分析将支链氨基酸分解代谢的破坏确定为肌少症的病因机制和治疗目标。
在这项研究中，研究人员使用多组学方法对肌力受损和肌减少患者的骨骼肌分子和代谢特征进行了综合分析。在发现和复制队列中，发现支链氨基酸(BCAA)分解代谢中断是肌肉减少症的一个主要途径，这导致BCAA积累和肌肉健康下降。机器学习分析进一步支持了BCAA分解代谢功能障碍在少肌症中的因果作用。使用小鼠模型，验证了BCAA分解代谢缺陷通过mTOR信号失调损害肌肉质量和力量，BT2增强BCAA分解代谢可预防老年小鼠和缺乏
Ppm1k
(骨骼肌中BCAA分解代谢的正调节因子)小鼠的肌减少症。
这项研究强调改善BCAA分解代谢是一种潜在的治疗少肌症的方法。
骨骼肌是身体中最丰富的组织，约占身体总质量的40%。肌肉质量和力量在成年早期达到顶峰，在50岁左右下降，肌肉质量每十年下降15-30 %,肌肉力量下降更明显。少肌症的特征是肌肉质量和功能的逐渐丧失，导致老年人虚弱、功能减退和死亡率增加。其潜在机制很复杂，涉及炎症、身体不活动、蛋白质合成受损、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和内分泌变化。
肌肉减少症会导致身体残疾和丧失独立性，给个人、社会和经济带来沉重负担。然而，肌减少症的病理生理学仍不完全清楚，也没有批准的治疗方法。
支链氨基酸(BCAA)代谢在肌肉健康中起着至关重要的作用。支链氨基酸主要在骨骼肌中代谢，是运动中的主要能量来源，并有助于蛋白质合成。补充BCAA可以增加中年小鼠的肌肉线粒体生物合成，并改善肌肉减少症患者的肌肉力量和质量。
然而，研究也表明，BCAA补充剂不能增强蛋白质合成或提高肌肉力量、质量或身体表现。此外，饮食中的支链氨基酸与健康老龄化的不利影响有关。
因此，BCAA代谢对肌减少症的影响仍有争议，目前没有明确的证据表明其在肌减少症的发展和进展中的作用。
组学技术的最新进展为识别新的分子途径和理解少肌症的病理生理学提供了新的机会。
这些组学相关研究表明，肌减少症的病理变化主要是由于骨骼肌代谢失调，直接影响蛋白质和糖原的合成和降解以及能量利用，导致骨骼肌的结构和功能障碍。
然而，这些研究并没有提供这种疾病背后的代谢网络的全面观点，整合的多组学分析可能是剖析少肌症生物学的有力工具。
在该研究中，在招募的队列中，发现健康的老年对照组、肌肉力量受损的个体和肌肉减少症患者之间有明显的区别。
多组学方法确定了肌减少症的一个显著代谢特征，包括糖酵解、三羧酸(TCA)循环、脂肪酸代谢和BCAA分解代谢的损伤
。随后进行了机器学习分析，整合了公共基因表达综合(GEO)数据集，并确定BCAA分解代谢和相关酶是肌肉减少症的原因。在独立的患者队列和小鼠模型中进一步验证了这些发现。该发现揭示了mTOR途径在介导BCAA分解代谢对肌减少症的影响中的重要作用。最后，通过给予BT2，一种抑制BCKDK的化合物，从而增加BCKDH的活性并促进BCAAs的分解代谢，测试了增强的BCAA氧化对少肌症的影响。
该研究提供了对肌减少症病理生理学的全面理解，并揭示了BCAA分解代谢功能障碍是一个关键驱动因素。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00797-8
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