一药治三病，抗菌新药大显神威

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2024 年 4 月 3 日，美国食品药品监督管理局（ FDA ）宣布批准 Basilea Pharmaceutica 公司自研新分子实体药物 Zevtera （有效成分： Ceftobiprole Medocaril Sodium ）上市。 Zevtera 用于治疗金黄色葡萄球菌血流感染（菌血症）（ SAB ）成人患者（包括右侧 感染性心内膜炎 患者），急性细菌性皮炎和皮肤结构感染（ ABSSSI ）成人患者，以及社区获得性细菌性肺炎（ CABP ）成人和儿童患者（ 3 个月至 18 岁以下）。

Zevtera 用于菌血症（ SAB ）的治疗

金黄色葡萄球菌血流感染（菌血症）（ SAB ）是指细菌出现在血流中。可能经由泌尿道或静脉插管自发发生，也可能继发于口腔、消化道、泌尿道或创伤的护理或者其他操作。菌血症可能导致迁徙性感染，包括心内膜炎，尤其是存在心脏瓣膜病变者。隐性菌血症通常没有症状，但可导致发热。其他症状出现常常提示更加严重的感染，例如脓毒症或脓毒性休克。

一项随机、双盲、多中心的 III 期临床研究（ NCT03138733 ），评估了 Zevtera 与 Daptomycin （ 达托霉素 ）相比在治疗金黄色葡萄球菌菌血症（包括感染性心内膜炎）中的有效性和安全性。本次临床试验于 2018 年 8 月 26 日由 Basilea 开展，在 2022 年 3 月 11 日完成，共入组 390 名金黄色葡萄球菌菌血症患者。在试验中，研究人员随机分配了 192 名受试者接受 Zevtera 治疗， 198 名受试者接受 Daptomycin （达托霉素）作为对照治疗。 Zevtera 治疗组在开始后前 8 天每 6 小时静脉注射一次，之后每 8 小时静注一次， Daptomycin （达托霉素）对照治疗组每 24 小时静脉注射一次。主要疗效指标是随机分组后 70 天的总体治疗成功率，包括存活率、症状减轻、金黄色葡萄球菌血流清除率、无新的金黄色葡萄球菌菌血症相关并发症以及未使用其他潜在有效抗生素。

临床结果显示，在有效性方面，在接受 Zevtera 治疗的受试者中， 69.8% 的受试者取得了总体成功，而在接受对照药治疗的受试者中， 68.7% 的受试者取得了总体成功；在安全性方面，两组患者发生不良反应或严重不良反应的比例相似。 Zevtera 组的受试者胃肠道不良反应发生率略高于 Daptomycin （达托霉素）组。这些数据表明 Zevtera 的治疗效果并不比 Daptomycin （达托霉素）差。

Zevtera 用于 ABSSSI 的治疗

急性细菌性皮炎和皮肤结构感染（ ABSSSI ）是一种复杂且完全的皮肤细菌感染，目前 ABSSSI 的主要症状包括蜂窝织炎、丹毒、淋巴管炎等，在过去的 20 年里，世界范围内被诊断出的 ABSSSI 患者数量逐步增加， ABSSSI 常见并发症包括继发性关节感染、 血液感染 （ BSI ）和截肢，其中 BSI 被认为是最为严重的并发症之一，细菌会随着血液循环累及身体各个器官，严重的患者可以引起多脏器功能衰竭或引起感染脓毒症休克，危及生命。

一项随机、双盲、多中心的 III 期临床研究（ NCT03137173 ）比较了 Zevtera 与 Vancomycin （万古霉素）对于 ABSSSI 治疗的有效性和安全性，该项临床试验于 2018 年 2 月 19 日开展，于 2019 年 4 月 22 日完成，共入组 679 名 ABSSSI 患者，其中 335 名受试者接受 Zevtera 治疗，另外 344 名受试者接受 Vancomycin （万古霉素）联合氨曲南治疗。本次试验的主要疗效终点是意向治疗（ ITT ）人群开始治疗 48-72 小时后的早期临床反应。早期临床反应要求原发皮损缩小至少 20% ，存活至少 72 小时，并且没有额外的抗菌治疗或意外手术。

结果显示， Zevtera 治疗组的早期临床成功率为 91.3% ，而对照组的早期临床成功率为 88.1% ，非劣效性得到证实（调整后差异： 3.3% ； 95% CI ： -1.2, 7.8 ）。两组在治愈试验（ TOC ）检查时由研究者评估的临床成功率相似，在 ITT （ 90.1% vs 89.0% ）和临床可评估人群（ 97.9% vs 95.2% ）中均显示出非劣效性。两组治疗的成功率和安全性相似。这些结果表明 Zevtera 的治疗效果并不比万古霉素 / 氨曲南差。

图 3 ： Zevtera 治疗 ABSSSI 临床试验结果

Zevtera 用于 CABP 的治疗

社区获得性细菌性肺炎（ CABP ）是一种普遍而严重的感染。每五名 CABP 患者中就有一名感染严重，需要住院治疗，这些患者的死亡率为 8% 。在确诊 CABP 后，应在数小时内开始使用涵盖可能病原体的抗生素进行治疗。延迟抗生素治疗或使用无效抗生素治疗会增加患者发病率和死亡率。

一项随机、双盲、多中心的 III 期临床研究（ NCT00326287 ）评估了 Zevtera 与安慰剂组相比对于社区获得性细菌性肺炎（ CABP ）的治疗效果，该项临床试验开始于 2006 年 6 月，于 2007 年 7 月结束，共入组 638 名受试者。这其中的 314 名受试者接受 Zevtera 治疗，其余 324 名受试者接受 Ceftriaxone （头孢曲松）治疗。疗效的主要衡量指标是治疗结束后 7-14 天进行的临床治愈率检测。

结果显示，在接受 Zevtera 治疗的受试者中， 76.4% 的人达到了临床治愈，而在接受对照药治疗的受试者中， 79.3% 的人达到了临床治愈。另一项分析考虑了更早的第 3 天临床治愈时间点，接受 Zevtera 治疗的患者中 71% 获得了临床治愈，而接受对照药治疗的患者中 71.1% 获得了临床治愈。

这些结果表明，对于在社区环境中感染肺炎并需要住院治疗的患者而言，静脉注射 Zevtera 的疗效并不亚于 Ceftriaxone （头孢曲松）联合或不联合 linezolid （利奈唑胺）。

Zevtera 临床历程

本次 FDA 的批准是基于 Zevtera 在 3 项关键的 III 期临床研究中表现出的积极结果，分别是 NCT03138733 、 NCT03137173 和 NCT00326287 ，这 3 项临床研究分别评估了 Zevtera 用于 SAB 、 ABSSSI 和 CABP 患者治疗的安全性和有效性，此外在世界范围内 Zevtera 开展几十项临床研究，充分评估了其药效学、药代动力学、安全性、有效性、耐受性等，以下归纳了部分 Zevtera 重要的临床研究。

总结

Zevtera 是一款静脉注射的新一代头孢抗生素，可快速杀死多种革兰氏阳性细菌（如金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株）和革兰氏阴性菌。 FDA 药物评价与研究中心抗感染药物部主任 Peter Kim 说： "FDA 致力于促进被证明安全有效的新抗生素的供应， Zevtera 将为一些严重的细菌感染提供额外的治疗选择。 "

参考资料：

[1]FDA 官网： https://www.fda.gov/

[2]Basilea 官网： https://www.basilea.com/

[3]Holland TL, Cosgrove SE, Doernberg SB, et al. Ceftobiprole for Treatment of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia. N Engl J Med. 2023;389(15):1390-1401.

[4]Overcash JS, Kim C, Keech R, et al. Ceftobiprole Compared With Vancomycin Plus Aztreonam in the Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: Results of a Phase 3, Randomized, Double-blind Trial (TARGET). Clin Infect Dis. 2021;73(7):e1507-e1517.

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