治愈和「你」| 王立峰教授：2024 ALK 领域硕果累累，「中国声音」愈发响亮，首个中国原研 ALK TKI 在美上市！

随着精准医疗的飞速发展，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经迈入了一个新时代。2024 年，ALK 领域的成果尤为丰硕，不仅在新适应症的批准上取得了突破，还在辅助治疗和耐药机制的研究上取得了显著进展。特别是在恩沙替尼一线适应症在美国获批的里程碑事件之后，中国在全球肺癌治疗领域的影响力日益增强。在这样的背景下特别邀请了 南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授 ，为我们分享在即将过去的一年中， ALK 阳性 NSCLC 领域靶向治疗的最新动态 ，并探讨中国在全球肺癌治疗领域中日益增长的影响力。

在 NSCLC 治疗领域，针对驱动基因突变阳性患者的靶向治疗已显著推进了精准医疗的发展。特别是 ALK 这一靶点，在 NSCLC 治疗中占据着举足轻重的地位。尽管 ALK 阳性患者相较于 EGFR 阳性患者较为少见，但其临床意义重大。目前，国内已有一代、二代和三代 ALK TKI 等多种药物可供选择，这些药物的成功应用使得 ALK 阳性 NSCLC 患者的中位无进展生存期（PFS）得以显著延长，部分患者甚至能够实现 5 年以上的 PFS，这一成就在肿瘤治疗领域极为罕见。因此，ALK 阳性 NSCLC 患者常被誉为「钻石突变」或「黄金突变」，靶向药物在其中扮演了至关重要的角色。

回顾 2024 年，ALK 领域靶向药物的进展值得关注，主要体现在以下几个方面：

恩沙替尼作为首个国产 1 类新药，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC，也是首个进入国家医保目录的国产创新药。其一线适应症也已获批在美国上市，成为首款由中国药企主导研发并在全球上市的肺癌靶向创新药。

阿来替尼已获得美国 FDA 批准，用于 ALK 阳性 NSCLC 患者的术后辅助治疗。这一批准基于 ALINA 研究的结果，该研究显示阿来替尼能显著降低术后复发或死亡风险，并改善中枢神经系统的无病生存期。此外，阿来替尼也获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，成为全球首个用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗的靶向药物。

ELEVATE 研究 是一项前瞻性、双盲、随机对照 III 期试验，评价恩沙替尼对比安慰剂用于完全切除术后的 IB 至 IIIB 期（仅 T3N2M0）完成辅助化疗后（非必须，根据医师和患者的选择）ALK 阳性 NSCLC 的疗效和安全性 ^[2] 。该研究采用手术 ± 化疗+恩沙替尼策略，是目前 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗的注册研究中纳入人群最广的研究。研究自 2022 年 7 月 8 日首例患者入组，截至 2024 年 7 月 18 日，已完成 274 例患者入组，进入随访观察阶段。

ALCHEMIST 研究 自 2014 年启动，共纳入 168 例手术切除的 IB 至 IIIA 期患者，随机分为克唑替尼治疗组和标准治疗结束后的 2 年观察组，主要研究终点为总生存期（OS），预计研究完成时间为 2036 年 5 月 ^[2] 。

MET 基因突变和 IGF-1R 信号通路激活是导致 ALK 抑制剂耐药的关键因素，这些改变可以通过增强细胞生存信号或促进肿瘤细胞逃逸来实现耐药。

为应对复杂的耐药突变，第四代 ALK-TKI 和蛋白降解剂（PROTACs）正在开发中 ^[3] 。这些新型药物有望突破现有药物无法克服的复合耐药突变。

针对不同耐药机制的联合疗法和个体化治疗策略正在探索，例如结合 ALK 抑制剂与 IGF-1R 抑制剂、Hsp90 抑制剂或其他靶向药物，以提高治疗效果。

新型 ALK 抑制剂如 APG-2449 ^[4] 等正在研究中，通过多靶点抑制策略来克服耐药性，并显示出良好的临床效果。

未来的研究方向主要集中在新辅助靶向治疗的优化、耐药机制的研究、免疫疗法、分子诊断与分子标志物的应用、新一代 ALK TKIs 的研发、CNS 转移的管理、微小残留病灶的监测等领域。

在临床实践中，不同 ALK TKIs 药物的不良反应谱存在差异 ^[5] ，这对临床医生的治疗决策和患者管理产生了重要影响。了解每种药物的不良反应，充分考虑每位患者的个体差异，包括基线的合并症和并发症，对于为患者开具处方至关重要。在 ALK 阳性 NSCLC 患者的治疗中，这一点尤为重要。

目前有多种一代、二代和三代 ALK TKIs 药物可供选择。在临床选择过程中，医生需要深入了解患者的疾病特征，如肿瘤负荷大小和预后情况，以及患者基线的分子变化和合并症。例如，胃肠道反应是所有 ALK TKI 常见的不良反应之一，包括恶心、呕吐、食欲减退、腹泻和便秘等。克唑替尼在临床研究中高达 60% 左右的患者出现腹泻，其中 3～4 级腹泻占比约 2%。因此，对于本身消化道反应较重的患者，选择消化道反应较小的药物尤为重要。

肝脏毒性也是需要关注的问题，尤其是对于基线存在脂肪肝或酒精肝的患者，这些患者的肝脏储备功能可能较差，容易发生肝毒性。不同 ALK TKIs 对肝脏的影响也有所不同，如恩沙替尼对胆红素升高的风险较低，累积性肝脏损伤的风险也相对较低，长期用药安全性更高。

心脏毒性也是需要考虑的因素，包括 QT 间期延长和心动过缓，对于有心脏病的患者，在使用靶向药物期间需要特别关注。

皮肤反应，如皮疹和瘙痒，是所有 ALK TKIs 常见的不良反应。尽管恩沙替尼可能引起皮疹，但大多数情况下，如果能够事先对患者进行充分的健康教育，相对容易控制，且不影响生活质量。其他 ALK TKIs 的不良反应还包括可能引起间质性肺病、视力障碍、头晕和呼吸道感染等小概率事件。

在治疗过程中，患者教育在管理 ALK TKIs 的不良反应中扮演着重要角色。南京鼓楼医院的肺癌团队始终致力于肺癌的全程管理，医护人员经常利用业余时间准备科普资料，并通过公众号等方式让患者充分了解可能发生的不良反应及其处理方法。总之，科普教育对于提高患者对不良反应的应对管理能力、治疗依从性和生活质量至关重要。