古菌转录终止因子FttA（Factor terminates transcription in Archaea），也称作aCPSF1（archaeal cleavage and polyadenylation specificity factor 1），是真核生物整合子复合物（INT）中INTS11亚基和切割-聚腺苷酸化特异性因子复合物（CPSF）中CPSF73亚基的同源蛋白（图1a），负责古菌中大多数转录单元的转录终止。FttA具有核糖核酸内切酶活性和5'→3'核糖核酸外切酶活性。另外，唯一在三域内保守的转录因子Spt5能促进FttA的转录终止活性（在细菌中为NusG，在古菌和真核生物中为Spt5）（图1b）。但关于FttA如何介导古菌RNA聚合酶的转录终止，Spt5又是如何促进转录终止的机制尚不清楚。
图1 转录终止因子FttA和转录延伸因子NusG/Spt52024年9月25日，美国罗格斯大学Richard Ebright团队联合中国科学院上海免疫与感染研究所王程远团队以及科罗拉多州立大学Thomas Santangelo团队在Nature杂志发表题为Structural basis of archaeal FttA-dependent transcription termination的研究论文，该研究解析了古菌FttA依赖型转录终止复合物的三维结构，揭示了FttA介导古菌RNA聚合酶转录终止的分子机制。
在该研究中，研究团队首先利用体外RNA切割和解离实验，确认了各个组分可以组装成具有转录终止活性的复合物。由于转录终止的过程动态且不稳定，为了捕捉稳定的转录终止复合物，作者使用突变的FttA蛋白（具有结合活性但切割和解离活性有限）进行复合物组装，并通过单颗粒冷冻电镜方法成功解析了分辨率为2.2-2.5 Å的转录终止复合物结构（图2）。结构表明：
1. FttA结合在RNA退出通道的外侧，使RNA可以直接从RNA聚合酶退出通道进入FttA的切割活性中心；2. Spt5在FttA与转录延伸复合物（TEC）之间起到桥梁的作用，其N端结构域结合RNA聚合酶，C端结构域结合FttA，从而解释了Spt5如何促进FttA介导的转录终止；3. FttA以二聚体形式发挥作用，FttAprox 和FttAdist在功能上有所不同。FttAprox 负责执行终止所需的RNA切割，而FttAdist提供支持，通过扩展与mRNA的相互作用面，增强序列U的选择性和终止复合物的稳定性，FttA的二聚体形式增强了其RNA切割活性；4. FttA首先用核糖核酸内切酶活性对mRNA进行切割，随后利用外切酶活性进行5'→3'切割mRNA，并沿着mRNA进行5'→3'转位，从而对转录延伸复合物（TEC）施加机械力，引发转录终止。
该研究进一步比较了细菌、古菌和真核生物的因子依赖型转录终止过程，发现三域生物使用相似的机制进行转录终止：在细菌中，具有转位酶活性的Rho因子结合RNA，并沿着RNA 5'→3'方向转位，对转录延伸复合物（TEC）施加机械力，从而引发终止（图3a）；在古菌中，具有核糖核酸内切酶和外切酶活性的FttA切割RNA，并同样进行5'→3'转位，触发终止（图3b）；在真核生物中，INTS11或CPSF73首先切割RNA，随后INTS11、CPSF73或XRN2沿着RNA 5'→3'方向进一步切割和转位，引发转录终止（图3c）。这些终止机制均依赖于终止因子在RNA通道外侧与RNA聚合酶和RNA结合，通过转位酶活性或外切酶活性对转录延伸复合物（TEC）施加机械力，引发转录终止。研究团队提出三域生物在因子依赖型转录终止机制上的趋同进化，为进一步探寻生命的起源与进化提供了重要的研究基础。
图3 细菌、古菌和真核生物因子依赖型转录终止机制模型综上所述，该研究报道了古菌FttA依赖型转录终止复合物的冷冻电镜结构，阐明了Spt5蛋白介导FttA与RNA聚合酶的相互作用方式，揭示了细菌、古菌和真核生物因子依赖型终止机制的基本统一性，并为进一步理解古菌转录终止及古菌转录-翻译偶联质量控制的结构和功能提供了基础。https://doi.org/10.1038/s41586-024-07979-9制版人：十一
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