基础研究|广东揭示了异染色质松散因子“开锁-微信”模式

近期，中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组在Cell Death and Disease在线发表研究论文《Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction》。

该课题组发现在体细胞重编程为诱导多能干细胞过程中，异染色质松散因子Gadd45a特异结合在miR-295启动子上并打开启动子区，激活miR-295的表达，从而提高重编程效率。研究揭示了Gadd45a精确靶向miR-290 cluster调控细胞命运转变的新通路，是非编码RNA在染色质水平被精确开启的新模式。

课题组前期发表在EMBO Reports上的论文，筛选到异染色质松散因子Gadd45a作为新型因子，开发出新的更高效的重编程方法。运用转录组学系统鉴定Gadd45a的miRNA靶点，发现在体细胞重编程过程中Gadd45a特异激活miR-290簇的表达。进一步研究发现，Gadd45a通过结合在miR-295的启动子上，并打开启动子区的染色质，使这一区域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升，激活miR-295的表达，从而提高了重编程效率。这就像细胞要获得多能性，miR-295这条“微信” (miRNA signal)是必需的，但被异染色质上锁，无法发出，而Gadd45a精确“开锁”(opening the promoter regions)，发出了miR-295这条“微信”，帮助细胞建立起多能性。这一工作是细胞命运调控中非编码RNA在染色体水平被精确开启的“开锁－微信”(opening the promoter regions-miRNA signal)新模式。

细胞命运调控中Gadd45a-miRNA290簇精确作用的这一全新通路的发现具有重要意义。Gadd45a蛋白(生长抑制及DNA损伤诱导蛋白)是重要的应激因子，在细胞存在紫外、低氧、高温、渗透压、辐射等环境和药物压力时高表达；并在发育、衰老、癌症等生理病理中发挥重要作用。Gadd45a的作用机制主要是参与调控了细胞周期和DNA损伤修复。miR-290簇在多能干细胞中高度表达，通过调控细胞周期、多能性基因表达等来参与多能干细胞的自我更新和胚胎的早期发育，新发现的Gadd45a和miR-290簇精确作用在以上多种应激、发育、病理条件下可能发挥重要作用。