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文 |
Michel Cassé
天体物理学家，原子能委员会研究主任
；Marie-Christine Maurel
巴黎第六大学教授，分子古生物学专家
译 |
成家桢
苏州大学哲学系讲师，复旦大学-巴黎高等师范学校联合培养哲学博士；主要研究领域为生物学哲学，人类学-社会学，法国哲学
Xénobiologie: Vers d'autres vies
Paris：Odile Jacob, 2018
定向演化/人工演化
由10个单体（分子亚基）组成的核酸（包含A、U、G、C）有100多万种可能的序列，而20个单体长的多核苷酸则有10^12多种（100万种）序列。从这些数字来看，大自然显然不可能在探索了所有可能的组合之后，才创造出我们所知的具有独特功能的生物世界。
更重要的是，鉴于可能性的巨大数量，试图在实验室中逐一研究所有可能的功能序列是没有意义的。
20世纪70年代初，第一个通过实验探索RNA演化特性的人是索尔·施皮格尔曼（Sol Spiegelman）。感染大肠杆菌的Qb病毒的基因组可以在试管中利用一种名为复制酶的蛋白质酶进行复制。通过连续稀释实验，研究人员迅速获得了数百代不同的RNA，选择压力仅仅是复制的速度。病毒RNA通过消除复制酶识别所不需要的序列来适应环境，以提高复制速度。这些实验还使RNA的演化能够适应由不同环境组成的各种生态位。
然而，速度是唯一可选择的性状（表现型）。
因此，人们还发明了其他策略，以开发自然界尚未产生的分子，或使已发生重大分化或自然消失的前体（或密切相关的分子）重新开始。这就是定向演化的目的。
这种方法被称为SELEX方法，即指数富集的配体系统演化技术（Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment）
【随机核酸序列库通过
生物化学
方法产生，序列库和配体反应，然后通过免疫学方法分离出配体，并清除未和配体结合的核酸序列，然后再将结合了的核酸序列用聚合酵素链式反应复制数百万倍，随后再次经过多次选择，和配体最亲和的核酸序列就会产生——译注】
，也称为定向分子演化，是一种功能强大、近乎自动的方法，其基础是不断选择性地复制最适合所需功能的标本。
这种方法开发于20世纪90年代，可用于获得新的结构，即被称为适配体（aptamers，源于拉丁语 aptus）的单链核酸，这些适配体具有识别其他分子的能力，小到金属离子，大到细胞和对新陈代谢非常重要的分子、氨基酸、核苷酸或蛋白质。
它们之所以能与抗体竞争，是因为它们的体积小，从而提高了在细胞内的转运和穿透的能力，而且它们可以以可重复和经济的方式大规模合成，以便用于临床应用。
这些在实验室中人工筛选出来的“化学抗体”有许多药理用途，其中一些与凝血因子结合，另一些目前正在进行临床试验，以用于治疗老年黄斑变性（DMLA）或抑制艾滋病病毒的复制。
一个种群在新环境中的生存与少数变种的出现有关，随机突变赋予了这些变种适应和利用新环境的能力。现在，我们可以在实验室中模仿物种种群的行为来培育分子种群。
这种方法不需要关于初始分子序列的信息，初始分子必须是不同的，而且数量要非常大。我们可以从大量随机序列的片段中进行选择。
通过几个循环的选择、扩增和突变，分子群被“推动”着演化出有趣的特性、执行某种功能的能力，或对预定靶目标的亲和力。新一代分子的选择由此产生。
正是由于形式和序列共存于同一实体中，通过选择阶段（与形式相关）和放大阶段（与序列相关）的相互作用，才有可能在分子演化过程的最后阶段产生优秀的候选分子。这种选择可能发生在大约35亿年前的早期分子演化过程中。
RNA酶可以催化RNA，其作用类似于酶。最著名的是自催化RNA，它能在精确的点上切割RNA，切除要切除的部分，并通过简单的连接将剩余的两部分连接在一起。
“核糖体是一种RNA酶”，这是2000年8月1日《科学》杂志（Science）的标题。核糖体的结构是由阿达·约纳特（Ada Yonath）阐明的，他的开创性工作始于1970年，随后是托马斯·施泰茨（Thomas Steitz）和文卡特拉曼·拉马克里希南（Venkatraman Ramakrishnan）。简而言之，目前由RNA和蛋白质组成的核糖体结构是演化的结果。最初，小肽是在原核糖体中形成的，它引导着遗传密码的诞生，而遗传密码则是根据所产生的化合物而创造出来的。正是核糖体RNA催化了两个氨基酸之间肽键的形成。
通过人工演化，我们获得了RNA酶，其活性取决于辅助因子。在体外选择其他RNA酶，为的是引导演化产生新的催化剂。它们在治疗和诊断方面有许多应用。Angiozyme是第一个进行临床试验的合成RNA酶，它以皮下血管受体-1（VEGFR-1）这一增长因子的信使RNA为靶标，以阻止新血管的生长和肿瘤的增殖。
具有核酶和连接酶之作用的替代性RNA酶，可从阿拉伯核酸（ANA）、氟阿拉伯核酸（FANA）、己糖醇核酸（HNA）或环己烯核酸（CeNA）中形成新的异核酸酶（XNAzymes）。这首生物散文小诗是对遗传化学技术词汇的有益补充。它们一个个脱去了实验室的外衣，换上优雅的粗略公式，散发着青草般的清新气息，使遗传学家的词汇更具吸引力。
在演化过程中，XNA（异核酸）的祖先，也就是RNA的祖先，比其他物种繁殖得更快，能够入侵种群，直到出现越来越高效的突变RNA酶。这些先驱者，即具有突破性的有机体（breakthrough organisms），在生命史上取得了决定性的突破。
就“生命是什么？”这个著名的问题而言，我们必须认识到，异生物学（Xénobiologie）所揭示的生化多样性为在这里和其他地方寻找可能的生命迹象开辟了无数的途径。多种生命形式（包括自然生命和人工生命）的涌现，促使我们重新思考化学的多样性，以及所有尚未被认识到的黑暗领域。
异生物学正在深入生命最幽微的洞穴，以非常细微的方式，同时也以更原始的方式重新创造生命。
矿 物 的 帮 助
将分子连接在一起需要能量和正确的位置。在溶液中，分散的分子不易相遇，而水在我们的杯子中溶解盐和糖时，会自发地破坏各种化学键。
周围的条件必须稳定，环境必须受到保护。泥床，干燥和潮湿交替的地方，尤其是在地球和太空中广泛存在的粘土，都具有这些特性。蒸发量大的小水塘、水池，和池塘似乎都是有利的场所。
粘土具有层状结构，交替分布着几埃厚的薄片（长度单位为千万分之一毫米），带正电或负电，像书页一样层层叠叠。粘土结构在周围环境的过饱和作用下具有自组织特性，从而导致晶体生长。有时，带有负电或正电的离子会扰乱这些通过自我复制而生长的微晶体的秩序。
蒙脱石绿色粘土（L’argile verte montmorillonite）就像一个小型反应器，在其片状结构的各层之间储存和浓缩着有机物，促进了分子聚集和凝结。某些氨基酸或核苷酸能够附着在粘土层之间，其有序、扁平和重复的矿物结构促进了聚合反应。化学反应由此加速。表面上的分子是定向的，比漂浮在三维水体中的分子更容易相遇。因此，粘土层表面上的聚合反应比（溶液中的）水解反应更有利。
亚历山大·格雷汉姆·凯恩斯-史密斯（Alexander Graham Cairns-Smith）认为，粘土晶体可能是复制的模板和指令。最初的生物体应该是粘土晶体，现在的分子系统就是在粘土晶体上发展起来的。现在，这种重要的支架元素已经消失。
凯恩斯-史密斯的灵感来自于石头拱顶的建造，其建筑结构要求在石头全部就位并相互支撑之前，必须有脚手架来支撑石头。同样，结晶粘土也为长有机聚合物的形成和复制提供了结构。然后，某些地球化学聚合物会通过篡夺或接管的方式进行独立复制。
这表明，地球生命的起源是一种“自养型”生物，它能产生自己的单体。直接利用二氧化碳作为碳源的“有机体”是一些带负电荷的简单有机分子，它们附着在带正电荷的矿物表面（例如，硫化铁黄铁矿晶体的表面）。表面的有机网络固定了二氧化碳中的碳。这一反应提供了与周围地球化学条件相适应的能量来源。
黄铁矿也可由亚铁离子和硫化氢通过氧化作用合成。它可以与二氧化碳通过还原反应相结合：
4 CO2 + 7 FeS + 7 H2S → (CH2COOH)2 + 7 FeS2 + 4 H2O
在这个例子中，琥珀酸分子 (CH2COOH)2 通过其两个COO-基团与矿物表面相连，这在很大程度上有利于琥珀酸分子 (CH2COOH)2 的形成。
由于生物体内绝大多数分子都带负电荷，因此带正电荷的黄铁矿是形成该模型中上述化学键的理想支撑物。
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