非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床研究进展

摘要 ： 非小细胞肺癌（ NSCLC ）是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关，如表皮生长因子受体突变、间变性淋巴瘤激酶重排等。靶向药物的出现为 NSCLC 治疗提供了新方向，吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、劳拉替尼及多靶点抑制剂为常见的靶向治疗药，临床试验结果也显示出一定的疗效。对近年来国内外有关 NSCLC 相关靶向治疗药物中的部分值得引起注意的临床试验研究结果进行综述，以期为制定相关的临床用药方案提供依据。

非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer ， NSCLC ）是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症，其发病率占所有肺癌发病率的 80% ～ 85% ^{［ 1 ］} 。 2018 年统计数据显示，全球范围内新增肺癌患者超过 200 万人，而其中由肺癌导致的死亡事件高达近 180 万人 ^{［ 2 ］} 。由此可见， NSCLC 的发病率及致死率均较高，严重危及患者的生命健康。此外， NSCLC 患者的 5 年生存率很低，常用的治疗方法包括手术切除、含铂化疗及放疗等，然而常用治疗手段并不能扭转 NSCLC 患者治疗获益较差的情况，含铂双药化疗后患者的 5 年生存率低于 5% 等 ^{［ 3-4 ］} 。

随着医药科学发展，近年来靶向治疗药物的出现为 NSCLC 患者的治疗提供了新方向。根据美国国立综合癌症网络（ National Comprehensive Cancer Network ， NCCN ） NSCLC 诊疗指南 ^{［ 5 ］} 、中国临床肿瘤协会（ Chinese Society of Clinical Oncology ， CSCO ） NSCLC 诊疗指南 ^{［ 6 ］} 及有关文献报道，目前表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor ， EGFR ）突变、间变性淋巴瘤激酶（ anaplasticlymphomakinase ， ALK ）重排及多靶点抑制剂等为 NSCLC 患者常见突变靶点。吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、劳拉替尼及一些有代表性的多靶点抑制剂（如安罗替尼、舒尼替尼、阿西替尼）等为常见的靶向治疗药，不同药物的作用靶点不同，与其相关的安全性和有效性也有所差异。这些药物的临床试验数据的归纳整理对后续临床合理用药以及开展临床试验具有重要的参考价值。本文对近年来国内外有关 NSCLC 相关靶向治疗药物中部分值得引起注意的临床试验研究结果进行综述，以期对 NSCLC 靶向治疗的用药方案制定以及新药研发提供参考。

1 EGFR 突变抑制剂

EGFR 通过其参与的相关通路活化后影响细胞的增殖和分化、信号的传导、血管的形成以及细胞凋亡的抑制等 ^{［ 7-9 ］} 。外显子 19 和 21 是 EGFR 突变最常见的突变位点，占总发生率 85% ～ 90% ，称为经典型突变；其余 10% 为少见突变，如 T790M 、 20ins 、 L861Q 等 ^{［ 10 ］} 。

1.1 奥希替尼

奥希替尼由阿斯利康研发， 2015 年 11 月 13 日通过美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration ， FDA ）的审查后在美国上市，是治疗 NSCLC 患者的第三代 EGFR 酪氨酸酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitors ， TKI ） ^{［ 11-12 ］} 。

有关奥希替尼一线用药的临床研究显示，奥希替尼剂量在 80 、 160 mg 的客观缓解率（ objective response rate ， ORR ）分别为 67% 、 87% ，中位无进展生存期（ progress free survival ， PFS ）为 22.1 个月和 19.3 个月，因而该药在临床的给药方式为口服，推荐剂量为 80 mg ^{［ 13 ］} 。

奥希替尼的 Ⅱ 期临床试验（ AURA 试验）补充研究显示：有效纳入 198 名患者均 po 奥希替尼 80 mg ， 1 次 /d ，无对照药。主要结局指标为通过盲法独立审查（ blinded independent central review ， BICR ）的 ORR ；次要结局指标为缓解持续时间（ duration of response ， DoR ）、肿瘤萎缩（ tumor shrinkage ）、 PFS 、总生存期（ overallsurvival ， OS ）、安全性、耐受性及相关药动学指标。结果显示： ORR 值为 62% （ 122/198 ）。在次要结局指标的变化中， DoR 为 15.2 个月； PFS 方面，一线队列患者中位 PFS 为 2.3 个月，二线队列患者为 11.0 个月，三线及以上队列患者为 12.4 个月；在第 6 、 9 、 12 月，无进展患者比例分别为 70% 、 58% 、 52% ； OS 方面，收集数据截止时 54 名患者已死亡（ 27% ），未及中位 OS ；最常见的不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎和皮肤干燥。总的来说 122 名应答者中有 99 名患者（ 98% ）出现了有记录的首次应答，大多数（ 94% ）患者可见肿瘤萎缩；其中在靶病灶的大小变化中，平均最佳百分比变化（较基线靶病灶大小）为缩小 42.7% 。该试验研究结果显示 po 奥希替尼 80 mg 、 1 次 /d 提供了更高的反应率，有效延长了患者的无进展生存时间 ^{［ 14 ］} 。

在针对全球范围的奥希替尼或铂类联合培美曲塞在 EGFR-T790M 阳性突变的肺癌患者的随机 Ⅲ 期开放性临床试验中，共纳入了 419 名晚期 NSCLC 患者，按照 2∶1 比例接受奥希替尼（ 279 名患者 po 奥希替尼 80 mg ， 1 次 /d ）或铂类联合培美曲塞疗法［ 140 名患者 iv 培美曲塞 500 mg/m ² ＋ iv 顺铂（ 75 mg/m ² ）］， 1 次 /3 周，直至 6 个周期（允许培美曲塞维持疗法） ^{［ 15 ］} 。该试验的主要指标为 PFS ，奥希替尼组患者的中位 PFS （ 10.1 个月）显著高于铂类联合培美曲塞组（ 4.4 个月），两组比较有统计学差异（ P ＜ 0.001 ）。在次要结局指标中，奥希替尼组的 ORR （ 71% ）显著优于铂类联合培美曲塞组（ 31% ），两组比较有显著差异（ P ＜ 0.001 ）；在 144 名伴有中枢神经系统转移的 NSCLC 患者中，口服奥希替尼的患者中位 PFS 长于铂类联合培美曲塞疗法（ 8.5 个月 vs 4.2 个月）；发生 3 级及以上不良反应的患者中，奥希替尼组患者的比例（ 23% ）低于铂类联合培美曲塞疗法组（ 47% ）。因此，对于经一线 EGFR-TKI 疗法进展的 T790M 突变的晚期 NSCLC 患者（包括中枢神经转移的患者）奥希替尼疗法相较于铂类联合培美曲塞疗法展现出了更好的疗效 ^{［ 15 ］} 。

Ramalingam 等 ^{［ 16 ］} 通过双盲、随机 Ⅲ 期临床试验（ NCT02296125 ）报道，在纳入 556 名无既往治疗史的晚期 EGFR 突变（外显子 19 缺失或者 L858R 突变）的 NSCLC 患者中，按照 1∶1 的比例给予患者奥希替尼（ 80 mg 、 1 次 /d ）或 1 种 EGFR-TKI （吉非替尼 250 mg 、 1 次 /d 或厄洛替尼 150 mg 、 1 次 /d ）。结果显示：奥希替尼组中位 OS 为 38.6 个月，对照组为 31.8 个月。经过 3 年试验，奥希替尼组 28% （ 79/279 ）的患者和对照组中 9% （ 26/277 ）的患者仍在接受试验方案；奥希替尼组和对照组患者中位暴露时间分别为 20.7 、 11.5 个月；在 3 级或以上的不良反应方面，奥希替尼组患者相关不良反应的发生率为 42% ，对照组不良反应发生率为 47% 。由此可见，在先前未经治疗的 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中，相比于使用对照组 EGFR-TKI 治疗的患者来说，使用奥希替尼治疗的患者获得了更长的总生存期；同时，奥希替尼组获得了更长的药物暴露时间；然而，在药物安全性方面，两组患者所得到的结果不相上下。因此，相比对照组的 EGFR-TKI （吉非替尼或厄洛替尼），未经治疗的 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者使用奥希替尼可以为患者带来更好的生存获益。

1.2 吉非替尼

吉非替尼作为 EGFR-TKI 的第一代靶向抑制剂，由阿斯利康公司开发，于 2002 年 7 月在日本上市、 2003 年 5 月在美国上市，并于 2004 年 12 月在中国获批上市，其在临床也得到了广泛的应用 ^{［ 17-20 ］} 。

Hosomi 等 ^{［ 21 ］} 报道了随机纳入 345 名新诊断的 EGFR 突变的转移性的 NSCLC 患者，单用吉非替尼疗法对比吉非替尼联合化疗（吉非替尼联用卡铂或培美曲塞）治疗患者的安全性和有效性。试验主要的结局指标为 PFS 、 PFS2 （从随机抽取之日起到理论上基于铂类治疗和吉非替尼治疗皆无效为止的一段时间）和 OS ；次要结局指标为 ORR 、安全性和生命质量（ quality of life ， QOL ）。两组试验的剂量分别为：单用吉非替尼组 po 吉非替尼 250 mg 、 1 次 /d ；联合用药组（吉非替尼＋卡铂＋培美曲塞） po 吉非替尼 250 mg 、 1 次 /d ，联合 iv 卡铂及培美曲塞 500 mg/m ² ，完成相关要求的治疗周期后，进行吉非替尼和培美曲塞的维持治疗。试验结果显示联合治疗组的 ORR 值及 PFS 值优于吉非替尼单用组（均 P ＜ 0.001 ）； PFS2 没有显著差别（ P =0.092 ）；中位 OS 在联合治疗组显著长于单用吉非替尼组（ 50.9 vs 38.8 个月， P =0.021 ）。在安全性方面，如血液毒性，联合治疗组治疗相关的 3 级及以上不良反应发生率高于单用吉非替尼组（ 65.3% vs 31.0% ）； QoL 方面没有显著差异；联合治疗组发现 1 例与治疗相关的死亡病例。由此可知，与单用吉非替尼相比，尽管联用吉非替尼和卡铂及培美曲塞的 OS 获益需要进一步确证，但是在可接受的不良反应内，联用疗法延长 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的 PFS 。

就 OS 获益情况而言， Yoshioka 等 ^{［ 22 ］} 在 1 项对比分别给予 ⅢB/Ⅳ 期或术后复发的 EGFR 突变的 NSCLC 吉非替尼或顺铂联用多西他赛的化疗方案作为一线方案的随机 Ⅲ 期试验（ WJTOG3405 试验）患者最终 OS 获益情况的临床试验中发现，吉非替尼较顺铂联合紫杉醇疗法，一线方案使用过程中患者在 OS 获益方面未见优势。将患者随机分为 2 组，分别按照 G 组： po 吉非替尼 250 mg/d ， CD 组 iv 顺铂 80 mg/m ² ＋ iv 多西他赛 60 mg/m ² ，每 21 天为 1 个周期，共给药 3 ～ 6 个周期。试验最终纳入 172 名患者（每组 86 名患者）， G 组的生存率为 79.1% ， CD 组的生存率为 68.6% 。除此以外， G 组中位 OS 为 34.9 个月， CD 组中位 OS 为 37.3 个月（ P =0.2070 ）。多因素分析确定 ⅢB/Ⅳ 期和术后复发为疾病的独立预后因素，风险比（ hazard ratio ， HR ）为 0.459 （ P ＜ 0.001 ）。而对比 ⅢB/IV 期和术后复发患者中位 PFS 分别为 G 组 45.5 个月和 CD 组 32.8 个月。由此可见，在一线治疗中，相较于联用顺铂与多西他赛，单用吉非替尼组没有显示出明显的 OS 获益；此外，尽管术后复发患者都出现了转移性疾病，但是术后复发患者的 OS 获益情况优于 ⅢB/Ⅳ 期的患者。

1.3 厄洛替尼

厄洛替尼作为 EGFR-TKI 的第一代靶向抑制剂，于 2004 年 11 月在中国上市，在临床治疗中得到了广泛的应用 ^{［ 5 ］} 。

Zhong 等 ^{［ 23 ］} 发现在对比厄洛替尼和吉西他滨联合顺铂（ GC 化疗方案）作为 ⅢA-N2 期晚期 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者新辅助疗法获益情况的随机化的开放性 Ⅱ 期临床试验中，共纳入有效患者 71 例，其中厄洛替尼组患者 37 名（ po 厄洛替尼 150 mg/d ，给药 42 d 后手术，术后 po 厄洛替尼 150 mg/d 共 12 个月或至患者疾病进展）， GC 化疗组患者 34 名（进组第 1 ～ 8 天 iv 吉西他滨 1 250 mg/m ² 及第 1 天 iv 顺铂 75 mg/m ² ， 3 周为 1 个周期，共 2 周期，并在切除术后给予同样方案至 2 个周期），试验的主要结局指标为 ORR ，次要结局指标为 PFS 、 OS 、不良反应的发生和耐受性等。试验结果显示 ORR 方面，厄洛替尼组为 54.1% 、 GC 化疗组为 4.3% （ P =0.092 ）；中位 PFS 方面，厄洛替尼组 21.5 个月， GC 化疗组为 11.4 个月，两组比较差异显著（ P ＜ 0.001 ）。说明厄洛替尼组患者的 PFS 值显著提高，展现了良好的获益情况。

1.4 厄洛替尼和吉非替尼安全性及有效性的对比研究

在 1 项对比厄洛替尼和吉非替尼在晚期 NSCLC 患者治疗过程中安全性及有效性的 Ⅲ 期临床试验中 ^{［ 24 ］} ，共纳入 256 名患者，其中厄洛替尼组 128 名（ po 给药 150 mg/d ），吉非替尼组 128 名（ po 给药 250 mg/d ）， 2 组均给药直至患者疾病进展或出现不耐受的不良反应， PFS 为主要结局指标。试验结果显示，厄洛替尼与吉非替尼的中位 PFS 分别为 13.0 、 10.4 个月（ P =0.108 ），中位 OS 分别为 22.9 、 20.1 个月（ P =0.250 ），响应率（ responserate ， RR ）为 56.3% 和 52.3% （ P =0.530 ）；两组中的 3 ～ 4 级不良反应无显著差异（ P =0.172 ）。在两药不良反应情况相似的情况下，其疗效及安全性在 EGFR （外显子 19 或 21 基因）突变的晚期 NSCLC 患者中无明显差异。因此，在相关患者的临床方案制定中，当涉及厄洛替尼和吉非替尼的治疗方案选择时，建议应仔细斟酌。

2 ALK 重排抑制剂

ALK 含有 29 个外显子，在 NSCLC 患者中的阳性率为 4% ～ 5% ^{［ 25-28 ］} 。研究表明既往少量或无吸烟史的年轻患者相较其他患者更加容易出现 ALK 基因突变，且当其突变时，其他驱动基因通常不会发生变异 ^{［ 29 ］} 。

劳拉替尼由辉瑞公司研发，于 2018 年 11 月在美国由 FDA 通过审评批准上市，研究发现其可透过血脑屏障，并在脑内可检出药物活性，适用于伴脑转移的 ALK 耐药的晚期 NSCLC 患者 ^{［ 30-31 ］} 。

劳拉替尼作为第三代 ALK 激酶抑制剂， Solomon 等 ^{［ 32 ］} 报道考察了其对 ALK 阳性突变或者 ROS-1 阳性突变的晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期临床试验，将 276 名患者分为 7 组：第 1 组（ n =30 ）： ALK （ + ），无既往治疗史；第 2 组（ n =27 ）： ALK （ + ），既往使用过克唑替尼治疗且无化疗史；第 3a 组（ n =32 ）： ALK （ + ），既往使用过克唑替尼治疗且有化疗史；第 3b 组（ n =28 ）： ALK （ + ），既往使用过 1 次非克唑替尼的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗，有无化疗史均可；第 4 组（ n =66 ）： ALK （ + ），既往使用过 2 种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗，有无化疗史均可；第 5 组（ n =46 ）： ALK （ + ），既往使用过 3 种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗，有无化疗史均可；第 6 组（ n =47 ）： ROS1 （ + ），有相关既往治疗史。试验结果显示，第 1 组 ORR 为 90.0% ，颅内缓释率 66.7% ；第 2 组 ORR 为 69.5% ；第 2 ～ 3a 组 ORR 为 32.1% ，颅内缓释率 87.0% ；第 3b 组 ORR 为 90% ，颅内缓释率 55.6% ；第 4 ～ 5 组 ORR 为 38.7% ，颅内缓释率 53.1% ；第 2 ～ 5 组 ORR 为 47.0% ，颅内缓释率 63.0% 。在安全性方面，最常见的不良反应为高胆固醇血症和高三酰甘油血症。其中，高胆固醇血症的总发生率为 81% （ 224/275 ）， 3 ～ 4 级不良反应发生率为 16% （ 43/275 ）；高三酰甘油血症的总发生率为 60% （ 166/275 ）， 3 ～ 4 级不良反应发生率为 16% （ 43/275 ）。严重不良反应事件发生率为 7% （ 19/225 ）； 3% （ n =7 ）的患者由于治疗相关的不良反应停止治疗。试验中无治疗相关的死亡病例报道。由此可见，劳拉替尼展现了其在 ALK 阳性突变 NSCLC 患者（无既往治疗史、既往克唑替尼治疗后进展、既往二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展、既往使用 3 种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展）中可观的整体活性及颅内活性，符合其广泛地用于 ALK 突变患者和中枢神经渗透作用的报道。因此，劳拉替尼可作为伴有 ALK 阳性突变的 NSCLC 患者，尤其是脑转移患者在一线或后续治疗中有效的治疗选择。

3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

多靶点酪氨酸激酶抑制剂通常作用于肿瘤细胞和血管的多个靶点，并对各靶点产生协同作用，通过抑制肿瘤组织血管的生成，从而抑制肿瘤细胞生长 ^{［ 33-34 ］} 。

3.1 安罗替尼

安罗替尼是由正大天晴研发，于 2019 年 5 月在中国通过审批予以上市，通过抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长 ^{［ 35-37 ］} 。

Han 等 ^{［ 38 ］} 报道了多中心、随机化的关于安罗替尼作为三线治疗方案对于晚期难治性 NSCLC 患者的 Ⅱ 期临床试验，共纳入了 117 名患者，按照 1∶1 的比例随机分为两组，分别为安罗替尼组（ n =60 ， po 安罗替尼 12 mg ， 1 次 /d ，服药 2 周停药 1 周， 3 周 1 循环）或安慰剂组（ n =57 ），主要结局指标为 PFS 。结果显示，安罗替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 4.8 、 1.2 个月（ P ＜ 0.000 1 ），安罗替尼组延长了患者中位 PFS ；，安罗替尼组和安慰剂组 ORR 值分别为 10% 、 0% （ P =0.028 ）；中位 OS 分别为 9.3 、 6.3 个月（ P =0.231 6 ）；不良反应方面，安罗替尼组的发生频率高于安慰剂组，其中安罗替尼组 3 ～ 4 级不良反应的发生率为 21.67% 。因此认为安罗替尼作为三线治疗方案对于晚期难治性 NSCLC 患者在 PFS 获益方面显著优于安慰剂组，并展现了良好的耐受性。

为更进一步探索安罗替尼的相关疗效， Han 等 ^{［ 39 ］} 报道了晚期 NSCLC 患者的三线及以上治疗方案的 Ⅲ 期临床试验，从中国的 31 家三甲医院纳入有效患者 439 名，按照 2∶1 比例随机分成 2 组，分别为安罗替尼组（ 296 名，其中女性患者 106 名、男性患者 188 名）和安慰剂组（ 143 名，女性患者 46 名、男性患者 97 名），安罗替尼组及相关安慰剂组按照 po 给药 12 mg 、 1 次 /d ，服药 2 周停药 1 周及 3 周 1 循环的方案，主要结局指标为 OS ，次要结局指标为 PFS 、 ORR 及安全性等。试验结果显示：安罗替尼组和安慰剂组的中位 OS 分别为 9.6 、 6.3 个月（ HR=0.68 ， P =0.002 ）；安罗替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 5.4 、 1.4 个月（ HR=0.25 ， P ＜ 0.001 ）；安罗替尼组最常见的 3 级及以上的不良反应为高血压和低钠血症。根据该试验结果可以发现，安罗替尼组的患者在中位 OS 方面和中位 PFS 方面都获得了明显的改善；除此以外，安罗替尼对于晚期 NSCLC 患者表现出了良好的耐受性并展现出了其用于相关患者三线及以上治疗方案的潜力。

3.2 舒尼替尼

舒尼替尼由辉瑞公司研发， 2006 年在美国通过审查上市，于 2007 年在中国上市；其具有抗肿瘤和抗血管生成作用，主要以血管内皮生长因子受体、 c-Kit 、 PDGFR-α 受体、 PDGFR-β 等受体为靶点发挥作用 ^{［ 40 ］} 。

Baggstrom 等 ^{［ 41 ］} 的随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验研究中，对比铂类联合化疗后使用舒尼替尼作为维持疗法对于晚期 ⅢB/Ⅳ 期 NSCLC 患者疗效。共计纳入晚期经 4 个周期的一线铂类双重化疗（是否使用贝伐单抗均可）的无进展的晚期 NSCLC 患者 210 名（其中 10 名患者未接受维持治疗： 4 名接受安慰剂治疗， 6 名接受舒尼替尼治疗）。试验开始时患者被随机分组分别接受舒尼替尼（ 37.5mg/d ）或安慰剂治疗，治疗持续至不可接受的不良反应或疾病进展或患者死亡等情况发生，主要结局指标为 PFS 。结果显示：舒尼替尼和安慰剂的中位 PFS 分别为