围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响

癌图腾 · 公众号 · 医学 · 2017-07-05 00:51

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目前越来越多的研究关注到围术期麻醉管理策略对肿瘤残留病灶的播散和转移的影响。围术期用血量超过临床科室全部用血量的 66% ，长时间复杂肿瘤手术经常需要输血。输血在改善氧供，维持脏器灌注的同时，是否会对患者免疫功能，乃至其长期转归产生影响呢？

2016 年《 Cancer Growth And Metastasis 》杂志刊登了题为《 Impact of Transfusion on Cancer Growth and Outcome 》的文章，针对肿瘤患者输血的风险与获益，输血影响肿瘤患者预后的潜在机制，输血与肿瘤复发的临床研究做了较好的综述，笔者结合相关文献，简要介绍下该方面的最新进展。

一

输血给细胞带来的炎症 反应 与免疫调节

输血与免疫抑制

输血会导致炎症反应和免疫抑制，这被称为输血相关的免疫调节（ TRIM ， transfusion-related immune modulation ）。 Kirkley 提出 TRIM 包括抗原特异性反应与抗原非特异性反应。抗原特异性反应通过调节 B 细胞和 T 细胞对人类白细胞抗原（ HLA ）产生耐受，或增加抗独特性抗体的产生来完成。抗原非特异性反应是通过降低巨噬细胞功能，降低 CD4/CD8 比例，降低 NK 细胞活力，削弱免疫监视，促进肿瘤细胞的增殖和播散。（图 1 ）

图1：输血相关的免疫调节 TRIM 图示

输注血小板与免疫调节

肿瘤与血小板之间的作用是相互及双向的。肿瘤可以通过 P- 选择素受体活化自身或输注的血小板，使其产生微粒（ Microparticles ），活化的血小板被趋化到肿瘤周围释放出血管内皮生长因子（ VEGF ），血小板衍生生长因子（ PDGF ），转化生长因子 β（TGFβ），促进肿瘤的生长和增殖。通过P-选择素受体，血小板可以帮助肿瘤细胞向血管内渗透，迁移，以及由血管内向血管外渗透，从而转移到远处。活化的血小板及血小板来源的微粒还能触发了肿瘤患者的高凝状态。（图 2）

图2：肿瘤活化血小板产生微粒，介导促肿瘤的生长因子的产生，发挥免疫调节作用

输注新鲜冰冻血浆与免疫调节

血浆中富含微粒， 70-90% 微粒来自血小板。输注血浆后微粒会像脂质体一样带着各种生长因子进入到不同的组织，参与内皮修复和组织再生。在肿瘤微环境中，它能促进血管生成，肿瘤生长和转移。微粒介导的血管内皮生长因子（ VEGF ）还能参与淋巴管生成，与肿瘤转移到前哨淋巴结有紧密联系。微粒还能使巨噬细胞向 M2 方向进行极化（活化的 M2 有促肿瘤作用），抑制 NK 细胞和 T 细胞的功能，发挥免疫抑制作用。（图 3 ）

图3：输注血浆后其富含的微粒和细胞因子对肿瘤的生长发挥直接和间接作用

输注异体血（红细胞、血小板浓缩液、新鲜冰冻血浆）都会给细胞带来炎症压力。这种炎症的强弱程度与库存血库存时间成正比。许多生物因子都会直接或间接地影响细胞的免疫功能（如 NK 细胞的活力，其控制着局部肿瘤的生长，阻止其向远处转移）。另外，输血引起的非免疫原性的机制（如低氧诱导的信号通路）也在促进肿瘤转移的微环境中扮演着重要的角色。

二

输血与肿瘤进展的临床研究

结肠癌是最早用来研究输血与肿瘤患者长期预后的肿瘤。对结直肠癌患者来说，围术期红细胞输注与术后肿瘤复发相关，在大量输血时更加明显。除此以外，围术期输血与肿瘤患者不良预后在胰腺癌、前列腺癌、肝癌、食管癌、胃癌也陆续得到证实。然而，也有一些研究结果相反，如围术期输血与前列腺癌根治术，乳腺癌重建术后患者预后的关系，这些研究并未证实输血与肿瘤复发的联系。

相对同种异体输血来说，自体血回输是否对肿瘤的复发有影响，目前的研究还不是很清楚。术前采集自体血，术中回输给肝癌患者，看似是安全的，但是证据还是很有限。有一项小型的回顾性研究提示，与同种异体血输注相比，术后长期无瘤生存期在输自体血的患者中更长。术中血液回收技术常用于大手术及拒绝同种异体血输注的患者。肿瘤手术血液回收技术是否会造成肿瘤细胞的再输入一直是人们担心的理由，这也是临床上未能开展的理由之一。虽然一项研究提示肿瘤患者的自体血经过过滤后并未检测到肿瘤细胞的标志物。但目前尚没有围术期自体血回输能改善肿瘤患者术后复发的明确结论。

三

总结与展望

围术期输注血制品给机体的炎症微环境带来很大的改变。从炎症 - 免疫调节的角度而言，输注库存血比输注新鲜血制品更有害。虽然输血对患者的免疫功能有抑制作用，但从临床研究来看这个现象被没有被完全证实。因此，输红细胞、血小板浓缩液、新鲜冰冻血浆是否会增加肿瘤患者术后复发，还没有确凿的证据。最理想的做法是建立患者个体化的输血管理方案： 1 ）评估患者有无复发的高危因素，若有，优化其红细胞总量和功能。 2 ）通过节约用血的外科技术、保温、术中自体血回输、控制血流动力学等方法来减少围术期血液丢失。 3 ）采用患者个体化的输血指征来决定是否需要输血。

参考文献

Goubran HA, Elemary M, Radosevich M, et al. Impact of transfusion on cancer growth and outcome. Cancer Growth Metastasis. 2016 Mar 13; 9: 1-8.

（编译翁梅琳；审校缪长虹,来源：古麻今醉大讲堂 2017-04-08）