10月3日，Mylan宣布，美国FDA批准了Mylan的ANDA申请，醋酸格拉替雷（glatirameracetate）注射液40 mg/mL、每周3次和20 mg/mL、每日1次，分别可替代Teva的Copaxone®40mg/mL，和20mg/mL。用于治疗复发型多发性硬化症（MS）患者，中枢神经系统的慢性疾病。10月5日，Mylan宣布，其合作伙伴Synthon，获EMA批准上市醋酸格拉替雷（glatiramer acetate）注射液40mg/mL。
根据FDA批准信，Mylan是首批提交醋酸格拉替雷注射液40 mg/mL的ANDA的申请人。Mylan可能有资格享有180天的市场独占期，但FDA尚未作出正式决定。
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状。多发于青壮年，多数患者是20～40岁的女性。男女患病比率为1：1.5-1：2。MS反复的缓解与复发。故称为“多发”。
在中枢神经纤维外面有一层髓鞘，起着保障神经电信号的正确传导的作用。MS患者的免疫系统会异常地攻击髓鞘，引起炎症，使巨噬细胞“吃掉”髓鞘，中枢神经纤维传导信号的速度和准确度就会受到影响，开始出现神经系统受损的症状。常见的症状有视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。
MS发病机理
序号 | 类型 | 占比 | 备注 |
1 | 复发缓解型多发性硬化症(RRMS) | 约85% | 最常见的类型，临床表现为反复急性发作，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症 |
2 | 继发进展型多发性硬化症(SPMS)
| / | 一般由PRMS持续恶化衍生而来，约50％的RRMS患者在患病10-15年后，呈缓慢进行性加重过程 |
3 | 原发进展型多发性硬化症(PPMS) | 约10% | 该类型，病程大于1年，功能持续的衰退恶化，无缓解复发过程 |
4 | 进展复发型多发性硬化症(PRMS) | 约5％ | 疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程，的MS患者表现为本类型 |
4类MS随时间的进展（来源：Multiple Sclerosis Association of America）
从1993年第一款药物上市，到今年3月Ocrevus获批，约15种药物治疗/修饰MS。2010年以来多款口服固体药物上市，多发性硬化症市场快速增长。2016年MS市场规模达到225亿美元。
美国部分上市的治疗/修饰MS药物
商品名 | 通用名 | 开发公司 | 适应证 | 用法 | 2015销售额(百万美元) | 2016销售额(百万美元) |
Copaxone | Glaliramer acelate | 梯瓦/武田 | CIS、 RRMS | 20mg，每日1次；40mg每周3次，皮下注射 | 4023 | 4223 |
Tecfidera | Dimethyl fumarate | 百健 | RRMS | 240mg，每日2次，口服
| 3690 | 4014 |
Gilenya | fingolimod | 诺华 | RRMS | 0.5mg，每日1次，口服 | 2776 | 3154 |
Avonex | 干扰素β-1a | 百健 | CIS、 RRMS | 30μg，每周1次，肌肉注射 | 2630 | 2314 |
Tysabri | natalizumab | 百健 | 难治性RRMS | 300mg，每月1次，静脉滴注 | 1886 | 1964 |
Rebif | 干扰素β-1a | 默克 | CIS、 RRMS、 SPMS | 22/44μg，每周3次，皮下注射 | 2090 | 1932 |
Aubagio | teriflunomide | 赛诺菲 | RRMS | 7/14mg，每日1次，口服 | 1012 | 1437 |
Betaseron | 干扰素β-1b | 拜耳 | CIS、 RRMS、 SPMS | 250μg，隔日 1次，皮下注射 | 958 | 815 |
Zinbryta | daclizumab | 百健/艾伯维 | RRMS
| 150mg，每月1次，皮下注射 | / | 78 |
Extavia | 干扰素β-1b | 诺华 | CIS、 RRMS、 SPMS | 250μg，隔日 1次，皮下注射 | / | / |
Novantrone | mitoxantrone | 默克雪兰诺 | 难治性RRMS、 SPMS | 4-12mg/m2，每3个月1次，静脉滴注，终身总累计剂量<104 mg/m2 | / | / |
Ocrevus | ocrelizumab | 罗氏 | RRMS、 PPMS | 初始剂量： 300 mg，两周后再次300 mg。维持剂量：每6个月600 mg。静脉滴注 | / | / |
注：销售数据来源：药事纵横网站http://www.pharmaguider.cn/。RRMS：复发缓解型多发性硬化；SPMS：继发进展型多发性硬化；PRMS：进展复发型多发性硬化；CIS：临床孤立综合征。Zinbryta负责美国市场销售，百健负责美国以外市场销售。
在2016年Copaxone的销售额超过Tecfidera不到2亿美元，坐到MS市场一哥地位。2017年H1，Copaxone和Tecfidera销售额分别为22.96和20.69亿美元，Copaxone依然领先。为了捍卫王权，Teva一口气给Copaxone 40 mg/mL申请了5个美国Orange Book专利，到2030年到期。
但悲催的是，今年1月，美国特拉华州地区法院宣布前4项专利无效。第5项专利正在遭受FDA专利挑战（Paragraph IV），后果难料。虽然Teva仍在上诉，但结局不容乐观。Copaxone逃不过专利悬崖的魔咒，Tecfidera登顶可期！
Tecfidera有效成分为富马酸二甲酯。原本是一种生物杀灭剂，用于防止霉菌生长。
富马酸二甲酯简单到极致的分子式
百健眼光独到，点石成金，富马酸二甲酯成为年销售额即将超过40亿的重磅炸弹。与其他药物相比，Tecfidera有更好的疗效，以及最低的安全风险。
Ocrevus于今年3月份获FDA批准上市。Ocrelizumab是一种以CD20+B细胞为靶点的人源化单抗。其优势为6个月静脉滴注一次，显著改善MS患者的依从性，并且对RRMS及PPMS两种类型的MS均有治疗作用。Ocrelizumab上市之前尚无任何药物获批治疗PPMS。
Ocrelizumab在于2016年2月获FDA突破性疗法和优先审评资格，是该领域唯一获此殊荣的产品，市场普遍看好。Evaluate pharma预测其2022年的销售额可达39.85亿美元。
Copaxone是Teva利润率最高的产品，约80％。根据EvaluatePharma的统计，今年的销售额约37亿美元，明年将大幅下滑。
Teva公司进入2017年以来，股息下降，预期收入降低，股价自2017年8月至今近腰斩。该公司销售额最高的药物，Copaxone第2季度销售额同比下跌10%。仿制药的批准使Teva的2017年业绩雪上加霜，见下表销售额预测。
Copaxone和仿制药的销售额预测
Glatopa由Momenta和Sandoz联合开发，Sandoz负责销售，于2015年4月获FDA批准，但规格仅是20mg/ml，需每天注射一次。Glatopa是FDA批准的首个Copaxone仿制药。
在MS领域，Teva在研的新药是laquinimod。在一项2期临床试验中，结果未达到主要终点，只达到次要和探索性终点。将继续研究作为治疗PPMS和亨廷顿疾病药物的可能。对于laquinimod，Teva寄以厚望，希望它能接过Copaxone的接力棒，继续保持MS市场地位，给Teva腰斩的股价提供上涨的动力。现在看来希望渺茫！
Copaxone前有百健的口服MS药堵截，后有仿制药追兵，而Teva早早准备的备胎却临床表现不佳，给以色列制药巨头又蒙上了一层阴影！
百健为MS领域当之无愧的霸主，2016年MS市场份额近40%，遥遥领先第二名Teva市场份额19%。2016年百健与艾伯维合作上市Zinbryta。另一方面，积极研发独特机制的抗LINGO-1抗体，目前处于Ⅱ期临床阶段。
参考文献
1. 多发性硬化症用药大数据与市场趋势解析(附11个药物精辟点评).
2. 2016年全球多发性硬化症市场研究报告
3. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(201 4版)
4. 各公司网站年报及Pipeline
5. http://www.evaluategroup.com/Universal/View.aspx?type=Story&id=736363&isEPVantage=yes
6. http://www.prnewswire.com/news-releases/mylan-in-partnership-with-synthon-receives-marketing-authorization-approval-in-europe-for-first-generic-for-copaxone-40-mgml-300531944.html
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