▎药明康德内容团队编辑
在癌细胞的众多特性中， “嗜酸”是备受肿瘤研究者关注的方向。过往研究发现，在异常的糖酵解作用下，癌细胞会释放出大量的乳酸，这些乳酸可以被自身所用，比如参与p53蛋白的抑制。同时，乳酸能够释放到肿瘤微环境中，构建出一种免疫抑制的特殊屏障。
相关阅读：“酸”是癌症的重要帮凶！《细胞》论文解开肿瘤嗜酸如命的谜团
通常情况下，T细胞在不间断的肿瘤抗原刺激下已经疲惫不堪，部分T细胞逐渐转变成为终末分化耗竭状态，它们的自我更新能力以及效应分子释放能力都被显著削弱，而癌细胞释放的酸很可能给予了它们最后一击。
最近，匹兹堡大学的研究团队在《自然-免疫学》发表论文，他们发现当T细胞处于酸性的肿瘤微环境时，会被迫将乳酸吸收进细胞内部，进一步损伤细胞的能量代谢，降低细胞内营养水平。对T细胞的分析显示，越是走向衰竭的T细胞，越有可能吸收更多的乳酸，这也加速了T细胞的死亡。
另外，研究者还发现了一个全新的亮点，当他们阻断了耗竭T细胞的乳酸吸收过程后，这些细胞开始逐渐恢复了活性，重新控制了肿瘤的生长。研究的通讯作者Greg Delgoffe教授指出，一般大家都会认为终末分化衰竭的T细胞是无用的，但新研究证明它们仍有用武之地，而秘诀就是阻止它们吸收乳酸。
尽管大家已经知道癌细胞会分泌乳酸，但是T细胞能否吸收乳酸仍然要取决于它自身的“意愿”。因此，研究团队特别关注了T细胞表面的代谢产物转运蛋白，只有在这些蛋白中参与乳酸转运的分子高度活跃的情况下，细胞才能够积极地与周围环境进行乳酸交换。
在分析中，溶质载体（SLC）蛋白家族引起了他们的格外关注。因为癌细胞自身特别喜爱表达SLC，这可以让它们更好地从外部将营养物质转运进细胞内，以及将乳酸输出到细胞外。而T细胞的SLC状态是怎样的呢？带着这一问题，研究团队构建了一批黑色素瘤小鼠，并且在一段时间后收取了肿瘤样本，他们从中获得了大量的终末分化衰竭T细胞。分析结果显示，这些细胞表面的大多数SLC水平很低，这表明在营养竞争方面，T细胞是远远弱于癌细胞的。然而，衰竭T细胞上有极少的SLC家族成员出现了高表达，其中最显著的是单羧酸转运体11（MCT11），该蛋白对乳酸转运非常重要。这意味着衰竭T细胞争夺营养争不过癌细胞，获取乳酸的能力却更胜一筹，这也让T细胞的生存遭受双倍打击。▲衰竭T细胞的MCT11加速了乳酸的吸收（图片来源：参考资料[1]）研究者尝试敲除了肿瘤小鼠的MCT11基因或者使用了MCT11抗体阻断其功能，这两种方式都可以抑制肿瘤内衰竭T细胞的乳酸转运过程。接受MCT11抗体处理的肿瘤小鼠，它们的肿瘤进展受到明显控制，尤其是与PD-1抑制剂联用时，能更有效地清除肿瘤。目前，研究团队正在推进MCT11抗体相关研究，尤其是判断它在人类衰竭T细胞中是否具有类似的作用。作者指出，MCT11几乎只在衰竭T细胞中高表达，而这些细胞往往出现在肿瘤内部，这意味着MCT11抑制剂将有着高度的靶向性，不会损伤健康细胞和组织，是一种极具潜力的癌症治疗靶点。[1] Peralta, R.M., Xie, B., Lontos, K. et al. Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism. Nat Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01999-3本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
