首个且唯一! 辉大基因CRISPR/Cas13 RNA编辑疗法IND获FDA批准

关于HG202

作为一种“一次性”疗法，HG202有望产生更强大和持久的疗效，且对目前常规临床使用的连续玻璃体内抗 VEGF 药物反应不佳的患者有益。

SIGHT-I 是一项开放标签、多中心和剂量递增研究，旨在通过评估患者在采用HG202不同剂量下的安全性和耐受性。

研究显示，截至 2024 年 3 月，低剂量队列的第一名受试者在 8 个月内曾注射过 6 次抗 VEGF注射，注射前黄斑积液持续存在，在基线包括CRT 为 233 µm 和 BCVA 为 29 个字母。注射后视网膜液明显消除，注射后4周和8周CRT分别恢复到162和155µm。从注射后第4周开始观察到近15个字母的BCVA改善，并持续到注射后第8周。

在安全性上，低剂量组中的三名参与者在注射 HG202 后 4 至 6 个月内接受随访，并持续观察。未报告与 AAV 或 CRISPR/Cas13 相关的药物相关严重不良事件，也未报告炎症或急性视网膜毒性迹象。与视网膜下手术相关的不良事件大多是轻微和短暂的，无需任何干预即可解决。

此外，激光诱导CNV小鼠的临床前研究表明，HG202的递送使CNV面积减少87%，优于抗VEGF抗体和AAV抗VEGF基因疗法。

关于黄斑变性

随着全球人口老龄化的加剧，眼科疾病的患者和市场正在逐年增加，年龄相关黄斑变性（AMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）这三种视网膜疾病，影响了全球约7000 万人，是视力丧失的主要原因之一。

根据弗若斯特沙利文数据，2020 年美国的湿性老年性黄斑变性（wAMD）患者人数达到186.65 万，预计到2025 年将达到197.29 万，到2030 年将达到207.73万。在中国，湿性老年性黄斑变性的患病率从2016 年的329 万例增长至2020 年的376 万例，复合年增长率为3.4%，预计到2025 年将进一步增长至432 万例，2020 年至2025 年的复合年增长率为2.8%。

中国及美国湿性老年性黄斑变性患病人数及预测（万人）

血管内皮生长因子（VEGF）的高表达与新生血管性视网膜疾病的发生发展密切相关，抗VEGF 眼科药物成为治疗视网膜病变的标准疗法。目前全球有5 款抗VEGF 眼科药物获批上市，分别是雷珠单抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布西珠单抗（Beovu）和法瑞西单抗。

从药物销售额来看，全球抗VEGF 眼科用药市场销售额呈增长态势，2022 年超过170 亿美元。其中雷珠单抗全球销售额连续5 年超30 亿美元，阿柏西普全球销售额呈快速增长态势，2022 年销售额达136.15 亿美元，成为全球最畅销的抗VEGF 眼科药物。法瑞西单抗自2022 年1 月上市以来，销售额表现不错，2022年全球销售额达到6.20 亿美元，2023 年总销售额高达26.67 亿美元。

抗VEGF 眼科生物药全球销售额（亿美元）

目前湿性老年性黄斑变性适应症患者的治疗选择主要为VEGF 单抗疗法，单靶点抗VEGF 疗法面临的一个主要挑战是当抑制VEGF 通路时，其他促血管生成因子（如FGF-2）的表达可能被上调，从而限制单靶点VEGF 抑制剂的疗效。同时还有给药频率等因素影响，wAMD 和DME 患者的临床需求尚未被完全满足，患者亟需疗效更优、风险更小、更加便捷的抗VEGF 药物。

关于基因编辑疗法

基因编辑是指用可编辑的核酸酶识别基因组特定位点并介导DNA 双链断裂，随后诱发内源性DNA 修复机制，从而实现对DNA 序列的定点修饰的技术，包括靶向敲除或插入基因。基因编辑本质上是一种技术手段，由于多种疾病的发生与基因的错误表达直接相关，因此该技术有望实现疾病治疗。

目前，基因编辑工具手段经历了ZFNs 技术、TALENs 技术、CRISPR技术的更新迭代发展；完成序列的识别与剪切所依靠的基因编辑工具是各个企业研发重点，识别效率与剪切准确率是决定最终治疗效果的关键。

CRISPR 技术来源于细菌抵御外来噬菌体入侵的机制，细菌通过识别噬菌体的DNA 结构进而完成剪切。CRISPR 的识别DNA 序列由sgRNA 完成，该结构由crRNA和tracrRNA 两部分组成，切割由Cas9 蛋白完成。由于该机制中识别位点的特异性由RNA 决定而并非蛋白质，因此操作更加简单便宜，且可以剪切多个位点，是目前最便捷、应用最广泛的基因编辑工具。CRISPR 技术仍然在向外衍生，例如可更换Cas 蛋白，从Cas9 更换至Cas12、Cas13 等，以图更精确地剪切目标序列。

目前，大部分关于CRISPR/Cas9 的专利技术，基本属于国外。围绕专利相关的壁垒，国内企业一部分选择基于底层技术进行创新，一部分则选择在众多的家族蛋白中，选择其他Cas 蛋白进行研究和突破。其中，以CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas13 基因编辑技术的研究较多。

CRISPR/Cas13属于CRISPR/Cas系统中的第二大类VI型，包含单一的效应蛋白质Cas13，与crispr RNA(crRNA)组装时形成一个由crRNA引导的RNA靶向效应复合物。截至目前，共发现有6种效应蛋白属于CRISPR/Cas13家族，即Cas13a、Cas13b、Cas13c、Cas13d、Cas13X和Cas13Y。Cas13蛋白不需要反式激活RNA(tracr RNA)或内源性核糖核酸酶(RNase)，其本身具有两种不同的RNase活性，分别是将pre-crRNA预处理成成熟的crRNA和对靶标RNA进行剪切。依赖于Cas13非特异的RNA切割能力，Cas13已被开发为体外核酸检测的高灵敏度诊断工具；此外，核酸编辑有望治疗遗传疾病，特别是在RNA水平的编辑，可以敲除疾病相关序列而使致病的功能性蛋白无法翻译。

与DNA碱基编辑相比，RNA碱基编辑不稳定且更容易逆转，并允许对编辑过程进行精细的控制。此外DNA编辑会影响所有转录产物，而RNA编辑时编辑和非编辑的转录产物可以同时存在，这相当于实现了一定的编辑剂量控制，并避免围绕基因组编辑产生的伦理问题。

关于辉大基因

辉大基因利用其专有的HG-PRECISE®平台来发现、设计和开发新的CRISPR基因疗法。公司正在推进多个临床项目，包括HG004、HG202、HG204以及HG302 DNA编辑疗法；临床前项目还包括针对ALS的HG303 DNA编辑以及针对阿尔茨海默病的CRISPR RNA编辑疗法。辉大基因拥有着丰富且深度的知识产权组合布局，正在成为神经和眼科基因治疗领域的领导者。

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