患上必死绝症后，夫妻俩读博自救，携手刘如谦教授开发碱基编辑疗法；张锋团队新年首作！开发最小化免疫原性的CRISPR核酸酶

鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症 是一种罕见且严重的遗传疾病，由于体内无法有效分解蛋白质代谢产生的氨，导致氨在血液中积累，高氨水平会对大脑造成毒性损伤。新生儿患者常在出生后出现嗜睡、呕吐等症状，若不及时治疗，可能引发癫痫、昏迷甚至死亡。

2025年1月9日，iECURE公司报告了基因编辑疗法ECUR-506治疗新生儿OTC缺乏症的初步成果。首例婴儿患者耐受性良好，治疗12周后临床完全缓解，停用氨清除药物，蛋白质摄入恢复正常，氨水平降低并稳定。据悉， 这是首例通过基因编辑技术将完整基因插入肝细胞DNA的婴儿患者，标志着体内基因编辑领域的重要里程碑 。

ECUR-506是一种创新的基因治疗药物， 采用两种携带不同功能载荷的AAV载体协同工作 。其中一种载体携带能够在特定位置切割基因组的ARCUS核酸酶，另一种载体则携带正常的OTC基因。当ARCUS核酸酶切割出缺口后，携带OTC基因的AAV载体就会被插入到缺口处，从而实现对OTC基因的永久修复。

图片来源：iECURE

高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC） 是泌尿系统常见恶性肿瘤，每年新发病例约10万。尽管膀胱内注射卡介苗（BCG）联合后续维持治疗已成为该病的标准治疗方案，但约40-50%的患者仍会复发，需进行高风险的根治性膀胱切除术。这一领域存在着巨大的未满足的临床需求

2025年1月10日，辉瑞宣布其PD-1靶向单抗Sasanlimab在关键3期试验中达到了主要终点。试验结果显示，Sasanlimab与BCG联合使用，作为诱导治疗（有或无维持治疗），显著改善了初治NMIBC患者的无事件生存期（EFS）。 Sasanlimab有望将成为首个显著延长该患者群体EFS的PD-1抑制剂 。

Sasanlimab是一种新型的 人源化IgG4单克隆抗体 ，通过靶向并抑制PD-1蛋白，从而激活机体的免疫系统，增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。PD-1蛋白是肿瘤细胞用来逃避免疫系统攻击的一种伪装，Sasanlimab的作用就是剥去这层伪装，让免疫细胞能够发现并消灭肿瘤细胞。

图片来源：Pfizer

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率最高的肺癌类型，每年新发病例超过100万。其中， 表皮生长因子受体（EGFR） 基因的突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一。研究显示，EGFR突变在亚洲人群中的发生率显著高于欧美人群，尤其是在非鳞状组织类型的肺癌中。

2025年1月13日，阿斯利康和第一三共宣布，针对ADC药物 Aatopotamab Deruxtecan 的生物制品许可申请已被FDA接受，并获得优先审评资格，旨在治疗经治局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成年患者。FDA预计将在2025年第三季度完成审评。

Datopotamab deruxtecan是一款TROP2靶向ADC药物，TROP2是一种在大多数NSCLC肿瘤中高度表达的蛋白，目前尚无获批用于肺癌治疗的TROP2靶向ADC药物。此前， Datopotamab Deruxtecan（商品名：Datroway）已在日本获批，用于治疗接受过化疗的HR+/HER2-不可切除或复发性乳腺癌成人患者 。

CRISPR-Cas系统作为一项革命性的基因编辑工具，以其高效、精准的基因组编辑能力，为多种遗传疾病的治疗带来了新的希望。然而，由于CRISPR-Cas系统源自细菌， 其在人体内的免疫原性问题不容忽视 。外源性核酸的引入可能触发免疫反应，从而增加脱靶效应和安全性风险。

2025年1月2日，张锋教授团队在 Nature Communications 上发表了题为：Rational engineering of minimally immunogenic nucleases for gene therapy的研究论文。

研究团队通过生物信息学分析，预测了 SaCas9 和 AsCas12a 上的免疫原性表位，并通过理性设计，创造了具有最小化免疫原性的突变体。 新的突变体在保持原有切割DNA功能的同时，显著降低了在体外和体内诱发免疫反应的能力 。研究为降低治疗性蛋白质的免疫原性提供了一个范例，为开发更安全的 CRISPR 基因编辑疗法奠定了基础。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55522-1

朊病毒病是一种由内源性朊病毒蛋白（PrP）错误折叠引起的罕见致命性神经退行性疾病，至今都没有行之有效的治疗方法。2010年，Sonia Vallabh目睹母亲因致死性家族性失眠症（FFI）去世后，惊恐地发现自己也携带了 PRNP ^D178N 致病基因突变 。为了自救，毫无生物医学背景的Vallabh与丈夫Minikel决定自行研究朊病毒病，尝试改变命运。

2025年1月14日，Sonia Vallabh、Eric Minikel与刘如谦教授在 Nature Medicine 上合作发表了题为：In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease的研究论文。

研究团队采用 AAV 病毒递送碱基编辑器，精准编辑 PRNP 基因中的突变位点R37X， 成功减少朊病毒病人源化小鼠模型大脑中朊病毒蛋白水平达 63%，延长其寿命 50%以上 。这项研究首次证明降低朊病毒蛋白可有效延缓人类朊病毒病进展，为后续研究提供了新方向。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-024-03466-w

众所周知，许多遗传疾病是由父母遗传的致病基因突变引起的。然而，一个令人困惑的现象是，并非所有携带致病基因的个体都会发病。这种现象引发了科学家们的广泛关注，并提出了一个关键问题： 为什么携带致病基因的个体中，只有部分人发病 ？

2025年1月1日，来自哥伦比亚大学的研究团队在 Nature 上发表了题为：Monoallelic expression can govern penetrance of inborn errors of immunity的研究论文。

研究团队发现， 基因表达的随机性或决定遗传病的严重程度 。即使携带相同的致病基因，不同个体的疾病易感性也存在差异，这是因为细胞在表达基因时仅有一个拷贝处于活跃状态。这种随机性可能导致携带致病基因的个体症状不同，甚至完全健康。研究提示我们， 除了传统的基因型检测，还应考虑患者的“转录型”，即基因的表达情况，以更准确地评估疾病风险 。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08346-4

随着生物技术的迅猛发展，我们积累了大量细胞数据，这些数据如同一座金矿，蕴含着揭示生命奥秘的无限潜力。人工智能的崛起为挖掘这些数据提供了前所未有的机遇。尽管AI在蛋白质结构预测领域取得了显著突破， 但预测细胞内基因和蛋白质的动态活动仍然是一个巨大的挑战 。

2025年1月8日，来自哥伦比亚大学的研究团队在 Natrue 上发表了题为：A foundation model of transcription across human cell types的研究论文。

研究团队开发了一种AI方法，可精准预测人类细胞的基因活动，包括表达和调控机制 。基于数百万健康细胞的数据训练，该AI能准确预测新细胞类型的基因表达模式，并揭示儿童白血病等疾病的突变机制，还能探索基因组“暗物质”区域功能。研究为解析疾病机制和开发癌症疗法提供了新工具和方向。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08391-z