第五代明星广谱抗菌素头孢托罗酯工艺概览

头孢托罗酯是巴赛利亚与杨森共同开发的一个第五代广谱抗菌素，商品名为Zeftera，该药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效。 2008年该药物在加拿大率先获批上市；继而在2013年10月作为肺炎药物在欧洲获批；FDA也已经批准该药物进入临床三期研究。为满足头孢托罗酯不断增长的市场需求及临床研究需要，研究人员一直在优化及开发头孢托罗酯的新型合成工艺。

图一 头孢托罗酯最初合成工艺

头孢托罗酯最初合成工艺如图一所示。该工艺以3-甲酰基头孢烷25为初始原料，首先与磷盐26耦合得到化合物27；化合物27在mCPBA作用下氧化硫原子及发生双键转移得到化合物28；用三溴化磷还原硫原子得到化合物29后，在酸性条件下脱去Boc及二苯甲基保护基得到化合物30；化合物30与硫酯化合物31耦合得到化合物32；在Pd催化下脱去烯丙氧羰基，并在TFA作用下脱去Tr保护基得到头孢托罗酸，最后与化合物34耦合并形成钠盐即得到目标分子。

图二 头孢托罗酯第二代合成工艺

紧接着，Basilea公司通过专利保护了其开发的头孢托罗酯二代合成工艺(U.S.6504025及European1067131)。与初始工艺不同，该工艺采用化合物36为初始原料，首先与硫酯化合物31缩合得到化合物37，然后用二苯基重氮甲烷保护羧基得到化合物38；选择性氧化羟基得到化合物39。此外，研究人员使用磷盐26为原料，脱去烯丙氧羰基后与化合物34缩合得到片段40。然后让片段40与化合物39缩合得到化合物40；最后在TFA条件下同时脱去Tr及二苯甲基保护得到头孢托罗酯。

二代工艺在产率上大有提高，工艺过程也大为简化，但仍然存在产品杂质难以分离等诸多问题 ，因此，在二代工艺的基础上，研究人员又开发了头孢托罗酯的三代合成工艺。