微生物已成为极具潜力的治疗药物或药物传递载体。细菌作为光敏剂可以治疗不同类型的实体肿瘤，因为它们能够通过乏氧倾向靶向和定植肿瘤组织。例如，在激光照射下，定植于瘤内的鼠伤寒沙门氏菌或光合细菌可引发光热效应。此外，聚多巴胺沉积的减毒沙门氏菌以及细菌表面光敏剂纳米颗粒修饰的兼性厌氧细菌已广泛用于光敏剂的体内递送。毫无疑问，这些工作推动了可用于增强肿瘤成像和治疗效果的光敏剂的快速发展。尽管在该领域取得了令人兴奋的进展，但光敏细菌仍面临一些挑战，包括单一和容易衰减的光热效应，较低光敏剂负荷导致的高细菌剂量或辐射强度，以及需要多次照射以实现成像引导或联合治疗。同时，有关细菌介导光敏剂瘤内分布的研究也鲜有报道。针对上述问题，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队报道了一种利用基因表达和表面修饰，将单色辐射介导的三元光声和光热系统整合到大肠杆菌BL21中，并探讨了其在光声成像引导下的肿瘤协同光热治疗方面的应用潜力。首先通过基因工程使BL21细菌表达黑色素，然后通过原位聚合在其表面形成吲哚菁绿和聚多巴胺的共沉积纳米颗粒。由于黑色素、吲哚菁绿和聚多巴胺在808 nm处均具有足够的吸收能力，集成的BL21细菌在单色照射后能产生稳定的三重光声和光热效应，为新型光敏剂的设计和制备提供新思路。
该研究结果表明：酪氨酸酶编码的质粒DNA转入大肠杆菌BL21后，能产生胞内黑色素，再将工程菌与多巴胺及吲哚菁绿简单混合后即可在不影响细菌活性的条件下得到无辅料的光敏剂涂层。为了实现多重光声和光热效应，集成的一个关键步骤是黑色素与吲哚菁绿及聚多巴胺在808 nm处菌表现出足够的近红外吸收能力。在激光照射下，集成三元光敏剂的细菌具有强有力的光热效应。由于表达黑色素细菌的光声光谱与聚多巴胺相似，并且叠加了吲哚菁绿的吸收峰，因此三元光敏细菌实现了光敏剂的成功组合并产生三重光声光热效应。借助三元组合的协同效应与聚多巴胺的抗氧化能力，三元光敏细菌表现出优越的光稳定性。此外，由于BL21细菌的乏氧靶向特性，三重光敏细菌在肿瘤部位表现出良好的渗透和定植，可在瘤内均匀分布，且滞留时间长。注射安全剂量后，可产生均匀的成像信号，并在激光照射下充分加热肿瘤。在结肠癌和乳腺癌荷瘤小鼠中，三元光敏剂组合BL21细菌在肿瘤消退和延长生存期方面均有显著改善。本项工作提出了开发基于细菌的可用于成像引导治疗的新型光敏剂，并突出了三元光声/光热细菌在成像引导肿瘤治疗中的应用前景。该研究工作以“Integrating Bacteria with a Ternary Combination of Photosensitizers for Monochromatic Irradiation-Mediated Photoacoustic Imaging-Guided Synergistic Photothermal Therapy”为题发表于ACS Nano。课题组郭海燕博士后和副研究员曹浈萍为该论文第一作者，刘尽尧研究员、王露和林思思助理研究员为该论文共同通讯作者。该工作得到科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金委面上和青年项目、上海市探索者计划等支持。
论文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.3c00032
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