与药物机理相结合看乳腺癌内分泌药物

               

傅佩芬

教授

浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会乳腺肿瘤专业学组常委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会浙江分会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员

曾看到有篇文章这样写道，发现新药好比成功穿过一个地雷阵。最安全的办法是找到埋雷地图，埋雷地图相当于药物的机理。有了它，就可以知道哪条路线可以让你安全通过地雷阵。由此可见，药物机理对于新药研发有至关重要的作用。而且如果新药在药物机理上有新的创新，这可能也意味着疗效会有新突破。

乳腺癌内分泌治疗药物大致分为三种：雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂（AI）和雌激素受体下调剂¹。纵观乳腺癌内分泌药物的发展，三种药物在药物机理方面都有所不同，这就决定了三种药物在临床上的效果有所差异。

1978年，他莫昔芬被批准用于绝经后晚期乳腺癌。在AI出现之前，他莫昔芬一直是内分泌标准治疗药物²。正常情况下，雌激素结合雌激素受体，从而使转录活性区域AF1和AF2激活，开始转录，最终导致肿瘤细胞的生长和增殖。他莫昔芬能够与雌激素受体结合，从而阻止雌激素与受体的结合，从而减缓肿瘤的生长。但是他莫昔芬也有不足之处，仅阻断转录活性区域AF2，AF1的活性依然存在，所以他莫昔芬有类雌激素的作用³。

1995年和1997年阿那曲唑和来曲唑陆续被批准用于抗雌激素治疗进展的晚期乳腺癌。2000年和2001年两者分别被批准作为绝经后HR+或未知晚期乳腺癌的一线治疗药物²。依西美坦的说明书阐述它适用于他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者⁴。AI可以抑制芳香化酶的活性，阻止雄激素转化为雌激素，降低雌激素的水平，属于间接作用⁵。

2002年氟维司群被批准用于绝经后转移性乳腺癌或抗雌激素治疗失败后的治疗。2010年氟维司群500mg被EMA和FDA批准²。氟维司群是一种新型的雌激素受体下调剂，是唯一一个结合、阻断并降解ER的内分泌药物。氟维司群精准靶向雌激素受体，结合力是他莫昔芬的100倍，阻止雌激素与ER结合。氟维司群-ER复合体进入细胞核，使AF1和AF2均失活，抑制转录。氟维司群-ER复合体不稳定，比雌二醇或他莫昔芬-ER结合体更能加速ER蛋白的降解。因此，氟维司群能够阻断雌激素与ER的结合，加速ER蛋白的降解，完全抑制雌激素ER信号通路⁶。

作用机制和疗效之间有一定的关系。氟维司群与受体的亲和力是他莫昔芬的100倍⁷，氟维司群属于直接作用，而AI属于间接作用⁵。从以上三种作用机制上来看，氟维司群比他莫昔芬、AI更强效^5,7。多年来的临床数据也表明氟维司群的疗效比其他两种药物要好，并且已经成为晚期乳腺癌治疗的新标准。他莫昔芬治疗绝经后晚期乳腺癌的中位PFS为8-10个月，AI的为13-14个月，而氟维司群已达到16个月以上^8-11。

作用机制指导内分泌治疗药物的使用。近年的研究发现，在AI的使用过程中，晚期乳腺癌患者体内会出现ESR1突变，使患者的预后变差¹²。由于三类AI的作用机制类似，针对这类患者进行AI互换后的疗效也不明显，互换后的中位PFS不到3个月^13,14。从作用机制方面来考虑，换用另外一种类型的药物会得到较好的疗效，例如他莫昔芬、氟维司群^15,16。

对作用机制的深入研究推动晚期乳腺癌治疗的发展。除了内分泌治疗之外，靶向药物也不断涌现，如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等。旁路激活为晚期乳腺癌的治疗带来了更多的契机。在经典的内分泌治疗的基础上联合靶向药物成为最近学术会议讨论的热点¹⁷。氟维司群作为晚期乳腺癌治疗的新标准，是联合各种靶向药物的“基石”。最近ASCO大会公布的MONARCH2的临床研究数据，提示氟维司群联合CDK4-6抑制剂，为AI治疗失败后提供了一个崭新的思路，对PFS的改善达到前所未有的提高¹⁸。

在晚期乳腺癌内分泌治疗的众多药物中，氟维司群可谓是“里程碑”式药物。从临床数据来看，氟维司群也取得了新突破，不负众望。希望在今后乳腺癌药物的研发中可以发现更多不同作用机制的药物，为患者治疗带来新惊喜¹¹。

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