从数学了解癌症：动力学观点下的癌变过程

根据世界卫生组织的统计，癌症患病率最高的几个国家有丹麦、冰岛、澳大利亚等，与平均寿命最长的国家相吻合。癌症发病率与年龄有正相关性，大部分癌症在儿童中很少发生。这些事实表明癌症的发生并非由单一因素引起的，而是长时间多因素影响的动态过程。针对癌症演变的长期动力学过程，癌症研究专家罗伯特.温伯格于2007年在《自然》杂志撰文提出“用数学处理癌症问题”，希望借助数学模型以帮助生物学家更好地了解影响癌症演变过程的各种调控作用之间的关系，对复杂生物现象提出更加合理的解释。

2012年全球患癌情况，颜色越深表示患病率越高

2006年全球平均寿命，颜色越绿表示平均寿命越长

癌症发生发展的过程伴随着基因突变、细胞环境、代谢、免疫等因素的相互交织和影响。癌症的种类繁多，有明显的异质性特点。不同癌症类型的发生发展过程和分子机制的差异性极大，甚至同一肿瘤中不同细胞的基因组都有可能千差万别。因此很难用简单的语言概括癌症的起源和演变的普遍规律。

如果抛开分子机制的差异性，所有癌症有一个共同的特点：癌症是一种不可控细胞分裂引起的疾病。因此，癌变是细胞数量异常变化的动力学过程，在这个过程中细胞数量从一个亚稳态（正常的健康状态）演变到另一个亚稳态（癌前病变），最终走向不可控的癌变之路。在正常组织中细胞数量的稳定是通过可控的干细胞自我更新、死亡与分化等行为维持的。然而，某些偶发的突变可以使突变后的细胞摆脱机体内的调控机制，躲避免疫系统的攻击生存下来，并在不断的增殖过程中抵御住各种阻碍其进一步恶化的防御措施，最终导致癌症的发生。

为了研究癌变过程中细胞数量变化，已经建立起很多数学模型。《自然综述.癌症》于2015年刊登综述文章对相关模型进行了详细介绍。这些模型包括用于描述细胞增殖过程中单个细胞命运变化随机动力学模型，例如莫兰过程(Moran process)模型或者分支过程(branching process)模型；包括细胞与环境相互作用的元胞自动机模型；描述肿瘤生长的反应扩散模型；描述肿瘤转移的马尔科夫过程模型等等。

数学模型的建立通过对肿瘤生长过程经验事实提出假设并引进适当的数学工具描述组织增殖过程中细胞数量或者组织体积的变化，为人们更好的了解癌症的演变过程提供了更多细节。此外，根据模型预测与经验事实和实验数据的比较检验假设的合理性，对模型假设和机理进行修正。

例如最近《科学》杂志上的一篇论文，重新审视了遗传、环境和内在DNA复制错误在癌症发生中的作用，引起广泛讨论。该文章通过对大量数据的统计指出癌症风险与细胞分裂次数存在很强的相关性，并得出细胞分裂引起的基因突变贡献了人类癌症中基因突变的三分之二。《科学》杂志刊登观点评述论文指出根据对癌症发生过程的“一次打击”或者“二次打击”理论建立的数学模型的分析，可以得到癌症风险与细胞分裂次数存在对数-对数线性相关的结论。理论模型与该数据统计结果定性吻合，然而定量的相关系数存在差别，预示着需要更加准确的描述癌变过程的数学模型。

癌症风险与模型预测的关系

细胞数量变化的群体动力学模型可以描述癌症演变的总体趋势，却无法洞悉微观分子机制对癌变的影响。当前，癌症基因组和细胞内调控信号网络研究的快速发展已经使人们可以很精细的了解细胞内部分子调控机制的细节。这种情况下，需要新的数学模型以帮助生物学家理解这些微观分子机制如何影响宏观细胞群体动力学的变化。罗伯特.温伯格早在上世纪末出版的一本书中就对此作出了准确的预言。他说 “到下一个世纪的第二个10年结束时，细胞信号系统的细枝末节都将会大白于天下。……到那时，数学家将向生物学家解释细胞内部的微型电脑的实际运作情况，他们将告诉我们细胞的工作思路以及它在肿瘤演进途中叛变的过程”。

近二十多年来，对生物系统内调控关系建立数学模型探讨不同组成部分间的相互关系与动态过程的研究飞速发展，形成一门新兴综合学科—计算系统生物学(Computational Systems Biology)。计算系统生物学是融合了生物、数学、物理、信息等的交叉学科，主要通过建立可计算模型对生物中的动态过程和刺激响应机制进行研究，例如通过对调控细胞凋亡的调控通路研究不同刺激信号下细胞是否起始凋亡响应、细胞周期的动力学、节律变化的调控机理等。在这些研究中，通常需要采用随机动力学、微分方程模型等数学工具对复杂的非线性系统进行描述。计算系统生物学不同于以研究生物数据为主要内容的生物统计学或者生物信息学，更关注时序数据之间的关联和动态变化机制。

目前，建立计算模型研究从分子层次变化到肿瘤生长的癌变过程的研究还方兴未艾，面临许多挑战性问题。生命系统的变化是一个时间、空间的多尺度调控过程。细胞内各种响应机制通过复杂的信号通路进行精细调控，而且不同的通路之间相互交织，盘根错节。这些通路中的任何一个基因的突变都有可能引起细胞行为的变化并且最终导致细胞群体的异常行为。此外，难以捉摸的表观遗传变化增加通过模型预测基因表达和细胞行为的难度。针对这些复杂性，在数学建模中不可能以单一的模型统一描述所有这些过程，而是针对不同的尺度选择合适的数学工具进行描述，并通过不同尺度模型的耦合研究其相互响应。

也许，癌症研究的下一个发展将由生物学与数学建模、计算和分析的相互影响驱动的计算癌生物学。通过对从分子变化到肿瘤生长的计算建模提供关于癌症演变的动力学的更多细节的了解。也许等那天到来的时候，我们才能更好的理解癌症的起源，能定量的回答“基因、环境、运气这些因素在癌症演变中起什么样的作用？”，也将为癌症的早期诊断和治疗提供更多可供参考的信息。

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来源：「清华大学藤影荷声」 2017-04-19