ACS Nano丨中山大学冯敏/海南大学郭羚合作构建纳米酶锚定的线粒体微工厂实现线粒体靶向移植以恢复脊髓损伤后运动功能

iNature · 公众号 · · 2025-02-10 12:06

正文

iNature

线粒体移植是解决脊髓损伤（SCI）患者线粒体功能障碍的重要疗法，但受到线粒体快速失活和低转移效率的限制。

2025年1月24日，中山大学冯敏、海南大学郭羚共同通讯在 ACS Nano 在线发表题为 “ Nanoenzyme-Anchored Mitofactories Boost Mitochondrial Transplantation to Restore Locomotor Function after Paralysis Following Spinal Cord Injury ” 的研究论文。 该研究通过将普鲁士蓝纳米酶锚定到间充质干细胞上来构建高质量的线粒体微工厂（HQ-Mitofactories），以进行有效的线粒体移植，治疗SCI瘫痪。

结果表明，HQ-Mitofactories可以通过清除过量的ROS在氧化应激下持续产生具有高度互连和伸长网络结构的线粒体，其活性显著增强。此外，HQ-Mitofactories通过间隙连接将治疗性线粒体有效地转移到受伤的神经元中，从而恢复线粒体稳态，抑制细胞内ROS爆发并促进神经元修复。静脉注射后，HQ-Mitofactories迁移到受损的SCI小鼠脊髓，随后促进神经元再生和髓鞘再生。因此，HQ-Mitofactories治疗的小鼠在4周内成功恢复了运动功能，其中40%的小鼠在后肢麻痹后完全恢复了行走。相反，未经治疗的SCI的后肢运动完全丧失。即使在氧化应激条件下，HQ-Mitofactories也能实时产生活力增强的线粒体并进行靶向线粒体转移，在线粒体移植中具有广阔的潜力，可以减少SCI相关疾病，在神经再生医学领域影响深远。

严重的脊髓损伤（SCI）会导致神经元损伤和受伤部位以下所有能力的永久性丧失，从而导致瘫痪。 2019年，全球有超过2000万人患有SCI。根据美国国家脊髓损伤统计中心的数据，超过70%的SCI患者出现四肢瘫痪，完全或部分丧失控制所有四个肢体的能力。只有不到1%的完全受伤患者恢复了基本的身体机能。 由于成人中枢神经系统（CNS）在损伤后微环境中神经元再生能力有限，以及受伤神经元无法重建神经回路，SCI后往往出现运动功能缺陷。 不幸的是，目前还没有有效的方法来修复受伤脊髓中的神经元。 因此，迫切需要开发有效的疗法来修复受伤的神经元以恢复运动功能，并防止严重SCI患者永久瘫痪。

线粒体是关键的细胞内细胞器，执行基本的细胞功能，并负责为细胞存活和修复产生能量。 然而，越来越多的证据表明，在缺血和兴奋毒性条件下，SCI后的线粒体结构异常和线粒体功能障碍是神经元坏死和细胞凋亡的主要原因。 值得注意的是，活性氧（ROS）在损伤部位爆发，持续损害线粒体功能，从而加剧神经元细胞死亡。因此，减轻受伤神经元微环境中的氧化应激对于恢复神经元线粒体稳态，从而促进受伤神经元的自我修复至关重要。普鲁士蓝是FDA批准的一种临床解毒剂，用于治疗铊和其他放射性元素引起的中毒，由于其类过氧化氢酶（CAT）、类过氧化物酶（POD）和类超氧化物歧化酶（SOD）特性，可以有效消除ROS。研究表明，普鲁士蓝通过高效清除ROS在一系列炎症相关疾病中表现出出色的治疗效果，包括神经退行性变、骨关节炎、缺血性脑中风和血管再狭窄。 因此，作者认为普鲁士蓝可以作为一种高度安全的ROS清除剂来缓解氧化应激，恢复神经元线粒体稳态，随后为增强神经元修复提供有利的微环境。

图1 线粒体微工厂在氧化应激条件下产生强活性线粒体恢复小鼠SCI模型运动功能 （摘自 ACS Nano ）

线粒体移植即分离健康的线粒体并将其输送到受损细胞，是恢复线粒体稳态并最终修复受伤组织的新兴策略。 线粒体移植已在临床试验中开始治疗心肌缺血、脑缺血或炎症性肌肉等疾病。然而，分离的线粒体只能在冰上保持约1小时的活性，严重损害移植效率。氧化应激会严重损害线粒体功能，线粒体膜电位显著降低。此外，由于缺乏靶向特性，分离的线粒体通常在局部给药，如局部脑内、心肌和玻璃体内注射，存在侵入性和痛苦等缺点，限制了分离线粒体的临床使用。近期研究表明，工程化活细胞可以通过与目标细胞精确构建隧道纳米管和间隙连接来刺激细胞间通讯，从而将治疗性药物快速输送到目标细胞中。线粒体的小尺寸及可改变其形状和长度的能力使其能够通过细胞间运输方式进行运输。因此，作者假设基于细胞的工程化载体不仅能够保护移植线粒体的活性，避免氧化应激的损伤，还能通过全身给药为神经元提供更大的可及性，从而促进其自我修复。

该研究使用表面工程策略设计了高质量的线粒体微工厂（HQ-Mitofactories），将FDA批准的普鲁士蓝纳米酶锚定到间充质干细胞（MSC）上，以进行高效的线粒体移植，解决严重SCI后的肢体瘫痪问题。具体来说，作者表征了HQ-Mitofactories是否在氧化应激下也能产生强活性线粒体，探索了HQ-Mitofactories产生的治疗性线粒体是否能够在静脉注射后积聚在脊髓的病变部位，以及这些线粒体如何转移到受伤的神经元细胞中以恢复线粒体稳态。作为概念验证，HQ-Mitofactories的全身给药有效阻止了与线粒体功能障碍相关的ROS爆发，随后促进了神经元再生和髓鞘再生，促使SCI小鼠在后肢瘫痪后4周内成功恢复运动功能。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12557

— END —

内容为 【iNature】 公众号原创，

转载请写明来源于 【iNature】

微信加群

iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。

ACS Nano丨中山大学冯敏/海南大学郭羚合作构建纳米酶锚定的线粒体微工厂实现线粒体靶向移植以恢复脊髓损伤后运动功能

正文

请到「今天看啥」查看全文