【康方天成PD-1招募5】AK105在二线及以上化疗失败的转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究

1. 试验药物简介

抗 PD-1 抗体 (programmed death 1) 程序性死亡受体 1 ，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是康方天成研发的 AK105 。

本试验的适应症是非角化性分化型或未分化型鼻咽癌 。

2. 试验目的

主要目的：评价 AK105 治疗转移性鼻咽癌的抗肿瘤活性。评估 AK105 治疗 PD-L1 阳性表达的转移性鼻咽癌的抗肿瘤活性。

次要目的：评价 AK105 在转移性鼻咽癌受试者中的药代动力学特征。评价 AK105 治疗转移性鼻咽癌的免疫原性。评价 AK105 治疗转移性鼻咽癌的安全性和耐受性。评估鼻咽癌血液中 EBV-DNA 表达与抗肿瘤应答情况的相关性。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 153 人

4. 入选标准

1 签署书面知情同意书。受试者必须按照主管部门和研究机构的指南签署 IRB/IEC 批准的知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的部分内容）之前签署。受试者必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。

2 入组时年龄≥ 18 周岁，≤ 70 周岁，男女均可

3 东部肿瘤协作组织（ ECOG ）体能状况评分为 0 或 1

4 预期生存期≥ 3 个月

5 组织病理学确诊的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌

6 入组时确诊为 IVb 期 [ 中国鼻咽癌分期 2017 版（ 2008 鼻咽癌分期修订专家共识） ] 转移性鼻咽癌患者；不适合接受根治性的局部治疗

7 既往接受过一线含铂化疗失败（单药或联合）以及二线接受过单药或联合化疗治疗失败。治疗失败的定义：接受化疗治疗中或之后出现疾病进展。对于既往接受过新辅助化疗、同步放化疗、或辅助化疗的受试者，如果自上次治疗结束后 6 个月内即发生复发 / 转移，则原治疗方案定义为该受试者的一线治疗方案。所有因药物不耐受而改变治疗方案的不算做治疗失败。

8 至少有一个可测量病灶（根据 RECIST 1.1 ），接受过放疗治疗的病灶如根据影像学判断明确进展且可测量的病灶可以视为靶病灶

9 同意提供既往存档的肿瘤组织样本（需入组前 3 年内组织样本 ) 或者进行活检以采集肿瘤病灶组织（ FFPE 组织块或至少 5 张未染色的 FFPE 病理切片）送往中心实验室进行 PD-L1 免疫组织化学（ IHC ）检测（优选新近获得肿瘤组织样本）。计划用于活检的肿瘤病灶不得用作评估疾病的靶病灶，除非没有其他适合活检的病灶，并且用于活检的病变最长直径≥ 2 cm 。如果没有 3 年内存档的肿瘤组织样本，经研究者判断活检可能会增加受试者的风险，在与医学监查员讨论后，可收集 3 年以外的存档肿瘤组织样本。

10 通过以下要求确定良好的器官功能（开始研究治疗前 2 周内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： a) 血液学： i. 中性粒细胞绝对值 ANC ≥ 1.5 × 10^9/L(1,500/mm^3) ； ii. 血小板计数≥ 100 × 10^9/L(100,000/mm^3) ； iii. 血红蛋白≥ 9.0 g/dL 。 b) 肾脏： i. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 * (CrCl) 计算值≥ 50 mL/min * 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl (CockcroftDW, 1976)CrCL (mL/min) = {(140 - 年龄 ) ×体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72) 其中男性的 F = 1 ，女性的 F = 0.85 ； SCr = 血清肌酐。 c) 肝脏： i. 血清总胆红素（ TBil ）≤ 1.5 × ULN ；对于肝转移或有证据证实 / 怀疑患吉尔伯特病的受试者， TBil ≤ 3 × ULN ii.AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN ；对于肝转移的受试者， AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN （除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（ PT/INR 和 APTT ）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。

11 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前 3 天内进行血清妊娠试验（如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取 2 种可接受的有效避孕方法（见表 5 ），且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续 12 个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）。高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1% ）的避孕方法。可接受的有效避孕方法如表 5 所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠。

12 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第 120 天采取有效的避孕方法。男性受试者的具有生育能力的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。

5. 排除标准

1 在 AK105 首次给药前 4 周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。

2 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达 4 周以上或该研究药物的 5 个半衰期以上，以最长为准）

3 在 AK105 首次给药前 4 周内接受最后一次放疗或抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗肿瘤活性的中药或肿瘤栓塞术等）。 AK105 首次给药前 6 周内接受亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗。允许控制症状进行的局部姑息性放疗，但必须在 AK105 首次给药前至少 2 周完成治疗，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。

4 既往接受过任何抗 PD-1 、抗 PD-L1 、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40 、 CD137 、 GITR 、 OX40 等）。

5 入组前 2 年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。

6 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近 2 年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，无症状或仅需要稳定剂量的激素替代治疗达到稳定的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。

7 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。

8 在研究药物给药前 14 天内需要使用皮质类固醇（ > 10 mg/ 日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部使用类固醇和剂量＞ 10mg/ 天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。 b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过 10 mg/ 天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 c) 糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如 CT 检查前用药）。

9  HIV 检测阳性者

10 已知原发性免疫缺陷病史

11 已知患有活动性肺结核（ TB ）的病史。怀疑有活动性 TB 的受试者，需检查胸部 X 线、痰液以及通过临床症状和体征排除。

12 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史

13 入组前 6 个月内有胃肠道穿孔和 / 或瘘管的病史（如果胃肠道穿孔或瘘管已经经过手术切除了，可允许入组）。

14 受试者入组前 4 周内检查发现有坏死性病灶，研究者判断有大出血风险

15 已知有间质性肺病的病史

16 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎

17 需接受全身治疗的活动性感染

18 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（ HBV ） DNA 超过 500 IU/mL 的 HBV 携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性 HBsAg 携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（ HBV DNA < 500IU/mL ），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在 HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究。

19 在 AK105 首次给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h 之前完成

20 入组前存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病或活动性脑转移。有中枢神经系统 (CNS) 转移受试者 AK105 首次给药前必须已经接受治疗并达到无症状（如无神经功能障碍，癫痫或其它典型中枢神经系统转移症状和体征）并且符合以下要求的受试者可以纳入： a) 无同时进行的治疗（包括但不限于手术、放疗和 / 或皮质类固醇） b) 在接受最后治疗后，有影像学证据显示在 AK105 首次给药前至少 4 周内无 CNS 转移进展 c) 已经停止全身性激素治疗大于 2 周。

21 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。

22 未得到控制的并发疾病，包括症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的 3 或 4 级）、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、控制不佳的心律失常、急性或正患有心肌缺血的证据、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病 / 社会状况。入组前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、脑血管意外或或短暂性脑缺血发作，有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史。

23 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE v4.03

6. 医院和研究者信息