IGC2024专访 | 与张恒辉博士探讨实体肿瘤mRNA治疗型疫苗的技术革新与前景展望

采访嘉宾：张恒辉，北京臻知医学科技有限责任公司创始人，董事长兼首席执行官

张恒辉博士领导团队从早期细胞免疫治疗靶点的发现、验证，到过继免疫细胞治疗药物开发与商业化，目前有多条候选药物与免疫诊断研发管线处于临床前或临床注册阶段。20+年领导肿瘤治疗型疫苗与细胞免疫治疗药物开发经验，领导了多项肿瘤免疫诊断产品的开发；曾领导北京大学肝癌治疗型疫苗的IND研究与1期临床试验。担任NY-ESO-1b肝癌治疗型疫苗IND研究与产业转化的共同负责人，并完成成果转化。开发国际首个肝癌治疗型疫苗，并主导完成I期临床试验；参与开发并负责多项细胞免疫治疗I/II期临床试验；领导开发国内首个III类肠癌NGS伴随诊断试剂盒，多标病理免疫诊断试剂盒；发表50+篇高水平同行评议医学和科学论文，IF 450+；20+专利/申请，覆盖美国、中国和其他地获得国内首个肝癌治疗型疫苗临床IND批件。负责多项“十一五”、“十二五”“十三五”科技重大专项肿瘤个体化疫苗及细胞免疫治疗药物开发，“十四五”诊疗装备开发。

欢迎张博士参加我们的专访，张博士，您怎么看待当前肿瘤免疫治疗技术进展和发展趋势呢？随着医学科技的飞速发展,在肿瘤免疫治疗领域有很多技术展现出了巨大的潜力，您认为最有潜力的技术有哪些呢？

近年肿瘤免疫治疗技术进展主要体现在治疗机制不断明晰、具有新型功能的CAR分子结构不断推出、基因转移的转移和方法正不断优化，细胞来源渠道拓宽驱动通用型免疫细胞疗法，改善肿瘤微环境的策略提高免疫细胞疗法有效性，癌症免疫细胞疗法的临床研究等方面正飞速发展。 以多抗原或个体化抗原为代表的mRNA治疗型疫苗、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法等低风险CGT疗法可增强免疫系统识别和消除肿瘤的能力，在治疗异质性相对较高的恶性肿瘤和实体瘤方面具有优势， 并改善治疗结果。

最近我们也收到了好消息，恭喜臻知医学在针对食管鳞癌的mRNA治疗性疫苗研发上取得显著成果，并已进入临床阶段。张博士，您能否介绍一下该疫苗的技术特色和优势？同时我们也非常期待了解该疫苗的预期进展是怎样的呢？

在过去，对于晚期或转移性ESCC患者，一线标准治疗是以铂类为基础的双药化疗方案。随着免疫检查点抑制剂在多项临床研究中取得突破性进展，免疫联合化疗已经成为晚期ESCC的一线标准治疗。随着免疫联合化疗在晚期ESCC患者人群中的大规模使用，目前临床发现大量患者因免疫治疗耐药而未能在治疗中实现长久获益。因此，对于一线治疗失败的ESCC患者存在巨大的未满足的临床需求。 为解决这一临床需求，臻知医学利用mRNA-LNP技术开发了全球首款治疗食管鳞癌的mRNA肿瘤治疗性疫苗IPM514。

IPM514是一种基于mRNA-LNP的现货通用型肿瘤治疗性疫苗候选药物，可通过肌肉注射递送一套经优化设计编码近20个ESCC肿瘤相关抗原表位序列的纳米脂质体药物。经真实世界大型队列研究表明，所有ESCC患者至少表达一种相关抗原。根据临床前研究数据显示，IPM514单药可有效诱导特异性抗肿瘤免疫反应，与PD-1联合使用后对IPM514既有特异性抗肿瘤免疫反应有明显增强作用。 IPM514-001将探索IPM514针对一线标准治疗进展的ESCC患者单药与联合PD-1的安全性与有效性，同时也计划开展针对ESCC围手术期与PD-1联合治疗的研究。

您公司与艾博生物合作开发的全球首创编码近20种肝癌抗原mRNA疫苗项目已实现首次人体给药，这是具有里程碑意义的进展。想请您介绍一下该疫苗的技术特色及其潜在优势？

IPM511（ABOR2014）是一种基于臻知医学独创的IMMURITHMS®肿瘤抗原表位计算平台，利用艾博生物自主知识产权mRNA技术平台成熟的mRNA设计能力与LNP递送系统，编码近20种肝癌高频抗原表位的mRNA肿瘤治疗性疫苗， 该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。该项临床研究旨在评估ABOR2014（IPM511）mRNA肿瘤治疗性疫苗单药及联合PD-1抑制剂治疗经一线标准治疗进展的晚期肝细胞癌的安全性、耐受性及初步有效性的临床研究，并确定ABOR2014（IPM511）的最佳生物效应剂量（OBD）与扩展阶段推荐剂量。目前研究进展顺利，受试者安全性良好、且已观察到明确免疫应答信号。

随着国际TCR-T细胞治疗产品上市，对于各种细胞治疗技术，如TCR-T、CAR-T等的优劣势，张博士可以分享一下您的看法吗？同时，我们在肿瘤抗原T细胞疗法方面的研究进展如何？

臻知医学自成立至今，开创性的利用人工智能/深度学习(AI/ML)算法结合“肿瘤免疫多组学数据+免疫学生物技术”交叉反馈的研究模式，开发出IMMURITHMS®计算平台。公司利用该计算平台建立覆盖多个实体肿瘤的抗原表位库与T细胞受体数据库。目前已经完成多个肿瘤相关/特异性抗原、病毒抗原等TCR的候选和PCC，期待未来能有更多机会和研究机构和产业界同仁有更多合作开发的机会。

展望未来，臻知医学在肿瘤免疫治疗的成绩备受关注，我们也期待了解未来臻知医学在肿瘤免疫治疗领域的蓝图计划，您对此有哪些战略规划和决策考量呢？

臻知医学作为一家致力于开发肿瘤抗原特异性细胞疗法与肿瘤抗原mRNA治疗性疫苗的生物技术公司， 未来期待通过公司已经建立的技术平台优势和临床早期研发优势加速推进自研及联合开发管线的进展，并在获得临床早研安全性及初步确定性结果基础上加速中美IND申报和与合作伙伴的临床开发进度。 此外，公司作为免疫细胞治疗北京市工程研究中心牵头单位，已经建成国际一流研发中心平台和符合欧盟EMA、美国FDA与中国NMPA GMP要求的B+A级细胞药物制备车间。基于中心平台，非常愿意为国内外研究机构、产业方等，提供包括高通量测序、肿瘤抗原表位与TCR验证，mRNA肿瘤疫苗与细胞药物临床前评价，肿瘤免疫学临床检测、探索性临床研究以及早期产业化等支持，期待和各位携手共进。